解析9291耐药，给您破解方法

EGFR的第三代靶向药大家一定不陌生了吧，泰瑞莎，AZD9291,以其较好的疗效赢得了很多患者的认同，但是，现在一个不得不面对的问题摆在患者眼前，9291耐药了怎么办？绘佳医疗给您解析一下，给您破解之道。

随着AZD9291在国内外的大规模使用，目前已经出现了越来越多的耐药的病友。其中30%左右的病友，是由于EGFR这个基因又发生了新的基因突变，C797S。但是，这个突变来者不善；一个突变，还分顺反两种。

基因突变还有顺反？这是得从“上帝造人”说起——上帝造人的时候，同时创造了男人和女人；从此以后的人类，都是一个爹和一个妈，经过不可描述的羞羞的事，创造出来的。因此，每个人的遗传物质，其实可以分成两份，比如染色体就有46条，各有一半分别来自爸爸和妈妈。EGFR基因也有两个，分别位于来自爸爸的7号染色体上和来自妈妈的7号染色体上。

携带EGFR敏感突变的病友，最常见的突变类型是L858R点突变或者19号外显子缺失突变；而对第一代靶向药耐药，最常见的突变是T790M点突变；这些突变，一般只发生在其中一条染色体上。也就是要么来自于妈妈的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变；要么来自于爸爸的那条7号染色体上的EGFR同时发生了敏感突变和耐药突变。然后这样的病人开始接受AZD9291治疗，平均10个月后，又耐药了，耐药的原因或许正是由于发生了C797S点突变。但是这个突变可以还是发生在原来那条染色体上，也可以是发生在另外一条原本好端端的染色体上——三个突变，都在同一条染色体上，我们称为顺式；假如C797S突变发生在了另外一条染色体上，那就是反式。

目前的研究显示，顺式突变更常见。

对于顺式突变，目前还没有特别针对性的办法，之前提到的爱必妥联合ALK抑制剂，brigatinib，至今依然没有来自于病人的成功经验。

而对于反式突变，目前已经有国内外两大研究团队，几乎同时发现：同时使用AZD9291+第一代靶向药，或许可以克服。

参考文献：

[1]Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T, Combination osimertinib and gefitinib in C797S and T790M EGFR mutated non-small-cell lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006

[2]Lung adenocarcinoma harboring EGFR T790M and in trans C797S responds to combination therapy of first and third generation EGFR-TKIs and shifts allelic configuration at resistance. JTO

[3]The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies. Clin Cancer Res. 2015 September 1; 21(17): 3924–3933

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