肺癌是全球发病率和致死率最高的疾病之一，非小细胞肺癌是肺癌最常见的组织学类型，近些年，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌患者最为重要的两个肿瘤驱动基因。
但是，目前几乎所有针对这两种突变的初始靶向药物治疗，都会不可避免的出现耐药问题，今天，小编就为大家详细介绍一下，ALK的一代靶向药物克唑替尼，为什么会产生耐药。
ALK继发性耐药突变
ALK阳性的非小细胞肺癌患者出现继发性耐药问题，约37%归因于ALK继发性耐药突变，这其中又可以分为ALK激酶区突变（28%）和ALK基因拷贝数扩增（9%）。
ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，研究显示，患者存在数种ALK激酶区的突变，包括L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、S1206Y等，数量上占优势的是L1196M。
驱动基因转换
ALK阳性肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，肿瘤细胞会通过另外一些机制来激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼不能有效的抑制肿瘤细胞的生长。
这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增。
另外，克唑替尼还会因为肿瘤异质性等情况，发生相关的耐药。
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