首先是继发性突变的出现。靶向基因的持续性突变是耐药产生的机制之一。比如较为常见的C797S突变。
出现C797S突变的治疗和排列顺序相关。如果C797S和T790M没有在一个染色体上同时出现，属于反式排列；如果同时出现，则为顺式排列。
如果出现的是反式排列，一代和三代EGFR-TKI联合应用可以作为一种治疗策略。
如果是顺式排列，则会出现患者对一代到三代EGFR-TKI都耐药。
第四代TKI EAI045的应用治疗有研究显示，EGFR L858R，T790M、C797S三突变阳性对EAI045联合西妥昔单抗敏感，但效果还需要进一步验证。
而布格替尼原本主要针对的是ALK继发耐药突变，应用治疗过程中取得了较为良好的疗效。
后来有研究报导，布格替尼与EGFR单抗联用，可以有效抑制对奥西替尼产生耐药性的C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变。
除了C797S之外，陆续有新的耐药点突变被证实，如L798I、L692V、L718Q、E709K、G724S、G796R、G796D、G796S、L792F/H等，所以如果出现耐药，有必要再次进行基因检测。
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