在一年前确诊时开始使用第一代靶向药物特罗凯进行治疗，由于没有医保，且家属不信任印版靶向药物，每月使用正版靶向药物的治疗费用为6000元。

不到一年的时间，患者出现了对特罗凯的耐药，出现了骨转移，且体质较差不能适应化疗。不知道后续这个患者是否会检测基因突变，T790M是阳性突变还是阴性突变？能否用上第三代药物泰瑞沙？

这个现实中真实的案例故事，让我们深切理解到实际靶向治疗的复杂性。

很多时候我们会节选一些文献的案例报道，几种靶向药物的轮换使用的榜样案例，但临床治疗的实际情况是怎样的呢？有哪些事项需要特别注意呢？带着这些问题，我们专访了北京大学第一医院的聂立功教授。

聂立功教授，北京大学第一医院呼吸内科主任医师。

肺腺癌有比较高频的驱动基因突变，如EGFR在亚裔肺腺癌占比约50%以上，对应的靶向药物也都已经获批上市，患者使用靶向药物需要做基因检测，在您接诊的肺腺癌患者中，有多少比例的患者进行了基因检测？

聂立功主任：依照目前的医学指南，非小细胞肺腺癌患者在进行靶向治疗前，必须进行驱动基因检测，只有驱动基因阳性突变的患者，才推荐使用针对性的靶向药物治疗。

EGFR基因突变是肺腺癌比较高频的基因突变，其中19号外显子缺失突变、21号外显子L858R突变是常见基因突变，有第一代靶向药物、第二代靶向药物和第三代靶向药物可选。您所接诊的患者中，他们使用这些靶向药物的现状是怎样的呢？

聂立功主任：目前泰瑞沙尚未获批用于肺癌一线治疗，所以很多患者还是先使用第一代易瑞沙或特罗凯，或第二代靶向药物阿法替尼，后面进行基因检查出T790M之后使用第三代靶向药物泰瑞沙。这其实可能像是一个数学题，如果第一代靶向药物和第三代靶向药物PFS加起来，会比直接一线使用三代靶向药物泰瑞沙时间更长，可能很多时候患者和临床医生在考虑靶向药物治疗策略的时候是这么考虑的，也就是先使用第一代药物，后面还有第三代靶向药物备用。

实际上一线使用第一代或第二代靶向药物的患者，只有70%左右的患者进入了二线治疗，有些病人可能是快速进展，或者是身体原因不愿意进入二线治疗。如果再考虑到T790M突变比例约为50%-60%，所以理论上只有35%-42%的患者在二线能够使用到第三代靶向药物。这里再考虑到基因检查的灵敏度问题，很多时候一些患者即便是存在有T790M突变，但实际上未能及时地检测出来，这部分患者也失去了使用第三代靶向药物泰瑞沙的机会，有统计数据表明真正在二线能使用到第三代靶向药物的患者不到四分之一。也正是基于这些问题，国外一些临床指南已经推荐将第三代靶向药物泰瑞沙首先使用，以给患者更好的生活质量，更长的生存期。我们国家可能也会很快批准泰瑞沙用于肺癌的一线治疗。

就目前的研究数据来看，泰瑞沙的入脑能力很强，对初次诊断脑转移的患者有较好的疗效。但是我们实际运用中会这样考虑。如果先选择第一代或第二代靶向药物，耐药之后还有可能选择第三代靶向药物。而如果先选择第三代靶向药物，那么耐药机制会是怎样的？后续是否有相应的治疗措施？

聂立功主任：如果泰瑞沙用于二线治疗，也就是首先使用一代TKI，基因检测出T790M后使用泰瑞沙，再次耐药后的耐药原因也有报道，T790M丢失是一个耐药原因，原则上可以使用第一代靶向药物，但具体能控制多长时间还没有研究数据。其他耐药的情况包含MET基因扩增，EGFR敏感突变/T790M/C797S，也就是三种突变同时存在的情况。

三代靶向药物泰瑞沙用于一线的临床研究已经有了相应的数据，也就是泰瑞沙耐药后会是什么基因突变。其中比较高频的是C797S，MET扩增，但是没有T790M突变，这一点比较好理解，因为三代药物本身就是抑制T790M的。C797S的耐药突变可以使用第一代靶向药物治疗，MET扩增则可以使用克唑替尼等治疗。相比泰瑞沙用于二线治疗后耐药，泰瑞沙用于一线治疗的耐药突变要简单一些。有一些耐药突变也是有相应的靶向治疗策略的。

癌度：如何将靶向药物用的时间更长一些，这个可能是目前一个研究热点。一些研究数据报道，如果将靶向药物和抗血管生成的靶向药物贝伐单抗联合，可以延长患者的无进展生存期。国外有报道一线泰瑞沙联合贝伐单抗的临床试验，尽管还没有临床数据报道，但是大家很关注，您对这些问题的看法是？

聂立功主任：确实有这方面的研究报道，一代靶向药物联合抗血管生成的靶向药物，延长了半年左右的无进展生存期。但是问题是，EGFR靶向药物和贝伐单抗联合使用不是很方便，因为贝伐单抗是蛋白大分子药物，这个药物需要在医院通过静脉注射的形式。当然也可以使用小分子抗血管靶向药物如安罗替尼来替代贝伐单抗。这样可以便于患者服用。但总体而言，这种联合用药办法还没有较大的数据验证，未写入临床指南，患者就医时最好还是谨遵医嘱。

不管是哪一种靶向药物，在耐药出现迹象之后。患者往往喜欢去加大药物剂量？

聂立功主任：如果影像学检查发现了病情进展，比如CT检查发现病灶增大判定为病情进展，这个情况下不建议继续使用靶向药物的。即便是加大药物剂量，短时间有可能会有点效果，也不会持续很长时间，还是要尽快明确病情进展的原因，更换有针对性的治疗措施。

癌度：靶向治疗有一个Rechallenge的理念，那么如果患者一线使用泰瑞沙治疗，后面耐药后，间隔其他治疗措施，如化疗、抗血管生成的靶向治疗之后，后面是否再次用回泰瑞沙？

聂立功主任：这个是有可能的，所以不是说某一种药物耐药之后，这个药物完全不能再次使用了，但是不是所有的患者都可以再次有效。一般而言，建议患者再次使用泰瑞沙的时候重新进行基因检测，明确耐药基因突变情况，再确定治疗方案。

对于肺癌患者和家属来说，检测出来基因突变，有靶向药物可以吃了，但是却也时时刻刻面临着抉择。首先用哪一种靶向药物？什么时机进行相应的基因检测？ 耐药后的治疗措施是什么？随着越来越多的临床试验数据的公布，这些问题的答案也就愈加清晰。

未来，我们也将会更多地采访一线临床专家，结合临床实际的情况，来将一些大家最受关注的问题解析清楚。