随着靶向治疗和精准医学的发展，癌基因靶向治疗的结果前所未有的改善，甚至一些罕见的致癌基因，如ROS1基因重排（发生频率约为1-2％）、ALK突变（NSCLC频率约5%）也应作为治疗靶点进行研究。

ALK，ROS1，RET和NTRK1等较罕见的基因重排出现在非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、胆管癌、胶质母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）、卵巢癌、膀胱癌、肉瘤等。

文作为罕见突变的开篇，借着去年刷爆国内外医药界的新闻（全球首款与肿瘤无关的抗癌药啦、能治疗17种癌症啦、balabalabala......），首先介绍一下NTRK基因重排、其信号通路及狂炫酷霸吊炸天的NTRK抑制剂——Larotrectinib。

商品名：VITRAKVI

通用名：Larotrectinib（研发代号LOXO-101）

厂家：Bayer 联合Loxo Oncology

规格：25mg/100mg（胶囊）、20mg/ml（口服液）

服用方法：

对于体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，推荐剂量为100mg每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可；

对于体表面积小于1㎡的儿童患者，推荐剂量为100mg/㎡（按体表面积计算）每次，每天两次，与食物或不与食物同服皆可。

价格：

成人胶囊约32800美元，30天用量；

儿童口服液约为每月11000美元，根据患者的表面积计算(这价格，期待仿制版早日出来吧)

NTRK基因与TRK信号通路

在神经生物学中，有一组叫做神经营养因子的分子，这些分子支持神经元增殖、分化和存活，对神经系统的发育和维持起着至关重要的作用，这些分子正是通过TRK（Tyrosine Kinase Receptor，酪氨酸激酶受体）家族发生作用并将信号介导传入细胞中,TRK家族包含TrkA、TrkB和TrkC。TrkA、B和C通过调节中枢和外周神经系统中细胞增殖，分化，凋亡和神经元存活，在神经系统发育中发挥重要作用，同时Trk受体在神经系统以及许多其他非神经元细胞类型和组织中大量表达，包括单核细胞、肺、骨和胰腺β细胞等。Trk激活后下游信号传导主要有三条，分别是SHC/RAS/MAPK通路, PI3K/AKT通路和PLC-γ/PKC通路，这几个通路分别对应着细胞的增殖生长和存活凋亡，如下图所示。

而TRK家族正是由NTRK基因编码表达的蛋白，NTRK1基因编码TrkA蛋白、NTRK2基因编码TrkB蛋白、NTRK3基因编码TrkC蛋白。

1982年，BCR和ABL基因异位重排形成费城染色体、导致慢性髓细胞白血病CML被研究发现，同年，NTRK1基因融合首次被发现于结肠癌样本中。

之后NTRK1、NTRK2、NTRK3基因融合被证明与多种癌症有关，一如BCR-ABL基因表达Bcr-Abl蛋白，如下图所示，融合的NTRK基因表达异常的Trk蛋白，进一步激活上述提到的三条下游通路，导致细胞增殖和肿瘤增殖。

目前的研究结果表明，NTRK基因融合与许多不同类型的实体肿瘤有关，更常见于罕见的癌症、如婴儿型肉瘤，却很少存在于常见的癌症、如非小细胞肺癌。NTRK基因融合类型及对应的癌症和发生频率。

按发生部位分布的频率可参考下图，肺部0.2-3.3%，消化系统癌症0.7-3.6%，甲状腺2.4-12%，肉瘤1%，胶质母细胞瘤1.2%，唾液腺癌症高达100%，小儿高级别胶质瘤10%-100%。

larotrectinib是TRK家族的抑制剂，抑制TRKA、TRKB和TRKC的IC50值在5-11nM区间，通过抑制成型活化的TRK融合蛋白的活性来阻断下游信号传导途径，如下图所示。

然而，再牛逼的药也有力所不能及之事，larotrectinib对由基因融合、蛋白调节结构域的缺失或过表达引起的组成型活化TRK蛋白有显著的抑制效果，但对TRKA激酶结构域中具有点突变的抑制效果最差，包括获得性G595R突变，其他抑制效果差的还有TRKC激酶结构域中的点突变G623R、G696A和F617L。

临床试验

LOXO-TRK-14001、SCOUT、NAVIGATE是三项多中心、开放标签的单臂临床试验，所有的受试者都是全身性疾病治疗后进展或者可能的情况下局部晚期并发率很高需要手术治疗。受试者都使用新一代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH）技术确定NTRK基因融合阳性状态。

成年患者VITRAKVI口服100mg/次、每日两次，儿童患者（18岁及以下）起始量按皮肤表面积100mg/㎡逐渐增至100mg/次、每日两次，直到不可接受的毒性或疾病进展。

有效率的评估基于前55名患有NTRK基因融合实体瘤的患者，基线特征是：中位年龄45岁（4个月-76岁）、其中18岁以下占比22%、78岁以上占比18%，男性占比53%，白人占比67%、亚裔占比4%，ECOG评级0-1和2分别占比93%和7%。82％的患者患有转移性疾病，18％患有局部晚期、无法切除的疾病。98%的患者接受过癌症治疗，包括手术，放疗或全身治疗。45人接受过先前的全身治疗，接受治疗方案的中位数次数是2次，19人接受过3次或更多次的全身治疗方案。最常见的癌症是唾液腺肿瘤（22％），软组织肉瘤（20％），婴儿纤维肉瘤（13％）和甲状腺癌（9％）。

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