由于胶质母细胞瘤的关键部位和它们浸润脑组织的方式,不能通过手术完全切除。
利用基因工程小鼠模型和高通量筛选技术,MSK研究人员发现了一种针对胶质母细胞瘤的惊人新方法。 它包括癌症干细胞。 被称为胶质母细胞瘤(GBM)的脑肿瘤是最难治疗的癌症之一。由于这些肿瘤的浸润部位和方式,手术完全切除是不可能的。此外,最常用的胶质母细胞瘤治疗方法-放射治疗和化疗药物替莫唑胺(替莫达®)-长期来看并不十分有效。 由发育生物学家路易斯·f·帕拉达(Luis F. Parada)领导的纪念斯隆·凯特琳脑瘤中心(Memorial Sloan Kettering’s Brain Tumor Center)的研究人员正致力于寻找更有效的方法来治疗这种致命癌症。在《自然》杂志上发表的一项研究中,他们报道了一种化合物的鉴定,这种化合物使用一种与早期治疗完全不同的机制杀死胶质母细胞瘤细胞。科学家们说,找到更好的药物的关键之一是开发能够准确反映构成这些肿瘤的细胞的模型。 “我们使用基因工程小鼠模型来研究胶质母细胞瘤的生物学特性,这是其他实验室方法无法做到的,”帕拉达博士说。“我们发现这些肿瘤细胞的一个关键组成部分是癌症干细胞。这要求我们采取不同的方法来开发新的疗法。” 斯隆凯特林纪念中心的脑肿瘤中心汇集了科学家和临床医生,旨在开发真正有效的脑肿瘤治疗方法。 专注于癌症干细胞 和普通干细胞一样,癌症干细胞可以产生许多其他类型的细胞。这意味着他们有能力重建一个肿瘤,即使大部分已经被切除,导致癌症复发和转移。 “制药业传统上使用已建立的癌症细胞株来筛选新药,但这些细胞株并不总是能反映癌症在体内的表现,”帕拉达博士解释说,他的实验室在斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的癌症生物学和遗传学项目中。细胞系是在实验室中生长的单个癌细胞衍生出的特殊群体。 他补充说:“目前使用的治疗方法是针对快速分裂的细胞设计的。”“但我们在研究中得出的结论是,胶质母细胞瘤干细胞在肿瘤内分裂相对缓慢,不受这些治疗的影响。“即使大部分肿瘤被破坏了,干细胞也允许肿瘤再生。 胶质母细胞瘤主要是由少数基因突变引起的,其中有三个基因已被用于小鼠肿瘤模型。帕拉达博士实验室的研究人员证明,当小鼠被设计携带这三种突变时,100%的小鼠都患上了胶质母细胞瘤。 接下来,他们将来自小鼠肿瘤的细胞集中起来。他们希望这种细胞群能比传统细胞系更准确地反映构成典型胶质母细胞瘤的细胞类型范围。有了这些细胞,研究小组准备利用它们开始寻找新药。 大海捞针 他们寻找的化合物可以杀死胶质母细胞瘤肿瘤细胞,包括癌症干细胞,而不杀死正常分裂的细胞。 通过高通量筛选(一种可以在一次测试中评估数十万种化合物的方法),潜在药物的名单从20万种减少到5000种,从2000种减少到60种。对60种最有前途的化合物进行了更深入的研究。 传统上用于治疗胶质母细胞瘤的治疗方法从长期来看并不十分有效。 其中一种药物——该团队最终将其命名为Gboxin,即“胶质母细胞瘤毒素”的缩写——升至榜首。它能有效抑制小鼠胶质母细胞瘤的生长,而且似乎不会使它们生病。 帕拉达博士说:“一旦我们确定了这种化合物,下一步就是在取自胶质母细胞瘤患者的胶质母细胞瘤细胞上进行测试。”“我们发现,人类胶质母细胞瘤细胞都死于Gboxin。” 在研究人员证明Gboxin在治疗小鼠胶质母细胞瘤和杀死人类胶质母细胞瘤细胞方面是有效的之后,他们开始研究Gboxin是如何以及为什么起作用的。 一种意想不到的机制为治疗开辟了新的可能性 通过一系列复杂的实验,他们有了一个意想不到的发现:Gboxin通过影响癌症干细胞新陈代谢的特定成分并使其缺乏能量来杀死癌症干细胞。MSK的几个实验室研究癌细胞的代谢,其中包括MSK总裁兼首席执行官克雷格o汤普森和斯隆o凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)细胞生物学家莉迪亚o芬利。但直到现在,这还不是帕拉达博士工作的重点。 具体来说,研究人员发现Gboxin通过一种叫做氧化磷酸化的过程阻止细胞产生ATP(细胞的能量货币)。这种高效的新陈代谢过程发生在线粒体结构中,有时被称为细胞的能量工厂。 帕拉达博士说:“干细胞非常特殊,需要大量能量才能发挥作用。”“当Gboxin在癌症干细胞中积累时,它基本上会抑制线粒体并关闭能量生产。” 体内其他分裂细胞,包括其他癌细胞,对氧化磷酸化的依赖程度低于干细胞。相反,他们采用了一种叫做糖酵解的代谢方式,这种方式更能产生制造新细胞所需的建筑材料。这使得它们对Gboxin不那么敏感。 “理想情况下,我们希望胶质母细胞瘤药物能够在保留正常细胞的同时,针对癌症干细胞。帕拉达博士说。“Gboxin似乎就是这么做的。” 这是一个有希望的研究开端 在将Gboxin用于人体临床试验之前,还有很多工作要做。在接下来的步骤中,研究人员需要确定Gboxin将能够跨越所谓的血脑屏障。如果不能,则需要开发一个能够做到这一点的版本。这种药物的潜在副作用还需要更多的研究。 帕拉达博士解释说,由于许多肿瘤是由癌症干细胞发展而来,有关Gboxin和胶质母细胞瘤干细胞的发现可能适用于其他类型的癌症。他总结道:“我们对癌症干细胞的了解表明,它们的生长和增殖都使用了类似的机制。”“如果这种药物对胶质母细胞瘤有效,我们将非常高兴。如果它被证明对其他类型的癌症有效,那也将是伟大的。” 德克萨斯大学西南医学中心的研究人员也对这篇论文做出了贡献。本研究由美国国家癌症研究所资助R35: CA210100和R01: CA131313。也是由基础研究奖学金资助来自美国脑部肿瘤协会(Theodore工兵在内存中),威廉·h·和爱丽丝古德温癌症研究和英联邦基金会,MSK的实验治疗中心,德州的癌症预防和研究所,和罗伯特·韦尔奇基金会。
绘佳医疗www.zhonghuijia.cn
专注于为大病患者减轻治疗花销
打造全民健康管理体系
热门评论