我国是肝癌高发国家，每年肝癌新增病例数占全球的55%左右，一般为原发性肝癌。其中，85%-90%为肝细胞癌（HCC），5年总体生存率为10%左右。

肝癌起病隐匿，早期无特异性症状，患者一旦确诊，一般已发展为中晚期，错过了最佳的手术切除阶段，即使能进行手术切除，术后复发和转移率高达60%-70%。所以，患者不得不采用系统化的全身治疗

目前，除了传统的放化疗，晚期肝癌的全身治疗包括靶向治疗、免疫治疗及联合治疗。

然而靶向治疗容易耐药，PD-1/PD-L1抗体单药治疗有效率仅为20%-30%。临床工作者逐渐探索出一条PD-1/PD-L1单抗免疫疗法联合靶向治疗的道路，以期获得更好的疗效。

近期，ASCO官网公布了多项PD-1/PD-L1单抗联合靶向药物一线治疗HCC的临床试验摘要及部分数据，让我们一起了解以下几种PD-1/PD-L1单抗联合靶向药物的治疗方案及疗效。

2017年9月，FDA批准纳武单抗Opdivo（Nivolumab）用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，Checkmate 040临床试验共纳入262例晚期HCC患者，客观缓解率为14%，中位总生存期(mOS)为16个月。

2019 ASCO将首次报道纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）治疗经索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的临床数据。

试验设计

该试验共纳入148例经索拉非尼治疗的晚期HCC患者，其中91%患者巴塞罗那分期（BCLC）为C，84%的患者出现索拉非尼耐药，88%的患者有血管侵犯或肝外扩散。

患者随机分为3组：

[A] Nivo 1mg/kg+ ipi 3mg/kg Q3W，n=50;

[B] Nivo 3mg/kg+ ipi 1mg/kg Q3W，每组Nivo 240mg Q2W，n=49；

[C] Nivo 3mg/kg Q2W+ ipi 3mg/kg Q6W，n=49。

试验结果

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组总体客观缓解率为31%，其中7例完全缓解，中位持续缓解时间（DOR）为17个月，疾病控制率为49%，24个月总生存率为40%。A组患者的中位总生存期达到了23个月，有4例患者完全缓解。

以上临床数据表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期HCC患者耐受性好，客观缓解率为纳武单抗单药的2倍（31% vs 14%），不良反应可控。

阿韦鲁单抗 avelumab（Bavencio，B药）是一种PD-L1单抗，阿西替尼（axitinib）是一种选择性靶向VEGFR 1/2/3的酪氨酸激酶抑制剂。NCT03289533临床试验评价了avelumab联合axitinib治疗晚期HCC患者的安全性和有效性。

试验设计

该试验共纳入44例晚期HCC患者，ECOG PS≤1，Child-Pugh等级为A。

患者接受10mg/kg avelumab Ⅳ Q2W+ axitinib 5mg 治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

试验结果

采用RECIST标准和mRECIST标准可评估的患者分别有15例（客观缓解率为68.2%）和16例（客观缓解率72.7%）观察到肿瘤明显缩小，完全缓解率分别为13.6%和31.8%。

最常见的3级不良反应为高血压，发生率为50%；无4级或5级不良事件，免疫相关不良反应为甲减（31.8%）和甲亢（13.6%），总体不良反应可控。

总体而言，阿韦鲁单抗联合阿西替尼一线治疗HCC安全可控，具有明显的抗肿瘤活性，客观缓解率比单药治疗高，我们期待更好的临床疗效。

2019年AACR大会上更新了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合仑伐替尼（Lenvatinib）治疗肝癌的研究结果，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

该项方案在2018年试验阶段有效率为66.7%，疾病控制率达到了惊人的100%。

LEAP-002临床试验主要是评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药一线治疗HCC患者的有效性和安全性。

试验设计

该试验共纳入750例晚期HCC患者，BCLC分期为B或C，Child-Pugh为A，包括既往感染HBV或HCV的患者。

患者按照1：1的比例随机分组，接受Lenvatinib 12mg+ Pembrolizumab 200mg或Lenvatinib 8mg+安慰剂Q3W 治疗

试验结果

目前ASCO官网仅公布摘要，尚未公布具体临床数据，我们期待ASCO大会上公布。

既往临床结果显示了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的光明前景，有望成为肝癌一线治疗。

越来越多的临床数据表明，与单药治疗相比，PD-1/PD-L1抗体联合靶向药物治疗晚期HCC患者表现出明显的优势：较高的客观缓解率和较长的总生存期。随着联合用药方案的临床应用，相信会有更多的患者获益，我们期待免疫疗法联合靶向药物治疗HCC更好的疗效。