肿瘤疫苗是一种采用肿瘤特异性抗原激活免疫系统的主动免疫治疗，其历史较免疫检查点抑制剂更为悠久。

但自从2010年前列腺癌的治疗性疫苗Sipuleucel-T被FDA批准使用以来，肿瘤疫苗的临床疗效却普遍偏低。其可能的原因是，虽然肿瘤疫苗能通过抗原提呈使特异性的效应T细胞活化，肿瘤微环境中却存在复杂的抑制性机制，使活化的T细胞失活。

另一方面，免疫检查点抑制剂临床反应率不高，可能与靶标(即效应T细胞)的缺乏相关，而肿瘤疫苗能诱导机体产生特异性的效应T细胞，为免疫检查点抑制剂的起效提供可能。因此，肿瘤疫苗能为免疫反应的产生提供燃料，免疫检查点抑制剂能调节免疫调控的闸门，两者在机制上互为补充。

TG4010是一种表达人黏蛋白分子1(MUC1)的重组修饰的安卡拉病毒(MVA)。一项临床前研究显示，向荷瘤小鼠注射TG4010疫苗能促使肿瘤特异性效应T细胞向肺内聚集，然而疫苗的反复注射将导致抑制性免疫微环境的产生，大量肿瘤细胞、杀伤细胞和调节性T细胞等将表达PD-L1，最终导致耐药现象，而此时使用PD-1/PD-L1抑制剂能使免疫细胞重新恢复活性。

该实验结论为TG4010疫苗联合nivolumab治疗NSCLC的一项Ⅱ期临床试验(NCT00793208)的开展，提供理论依据。免疫检查点抑制剂联合肿瘤疫苗的临床试验还包括nivolumab与CIMAvax-EGF疫苗(由重组人类表皮生长因子与脑膜炎奈瑟球菌P64K蛋白组成的疫苗)、pembrolizumab与MAGE-A3(黑色素瘤抗原3)疫苗在进展期NSCLC患者中的二线研究(NCT02955290和NCT02879760)，目前仍在入组阶段。

过继免疫治疗属于被动性免疫治疗的一个大范畴，是通过将患者自身的淋巴细胞经提取后，在体外修饰，促进增殖，并回输到患者体内发挥特异性免疫功能的一种治疗，主要包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、T细胞受体修饰的T细胞治疗(TCＲ-T)以及嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗（CAＲ-T）。

体外实验表明，经干扰素-γ、白介素-2和白细胞分化抗原3(clusterofdifferentiation3，CD3)刺激扩增的CIK细胞，在被阻断表面的PD-1信号后，其对H1975肺癌细胞系的杀伤能力高于NK细胞;该研究结果提示，PD-1抑制剂联合CIK细胞回输可能增强CIK细胞对肺癌患者的疗效。

而作为靶向性更强、特异性更高的CAＲ-T细胞，在联合免疫治疗上的疗效更值得期待，但出于CAＲ-T细胞构建的技术难度及普及性，目前并无CAＲ-T联合免疫治疗的相关临床数据。CAＲ-T疗法本身用于肺癌治疗的难点在于合适的靶抗原的选择。

目前被选为用于肺癌研究的靶向抗原包括癌胚抗原、EGFR、人表皮生长因子受体2(HER2)、间皮素、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)和血管内皮生长因子受体2(VEGFＲ2)。

有关CAＲ-T本身在肺癌治疗中的临床研究多数仍在受试者招募阶段，而CAＲ-T疗法的耐药已经出现在B细胞淋巴瘤中，其中60%的患者出现CD19的缺失改变。

因此，2种CAR-T联合治疗，或者CAR-T联合免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等治疗思路也逐渐被关注起来。一项PD-1联合CAR-T用于PD-1阳性的肺癌、胃癌和肝癌的Ⅰ期临床研究(NCT02862028)正在进行中。

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