针对格列卫耐药机制,人们提出了很多解决格列卫耐药的方法,包括增加格列卫的用药量、联合用药、使用其他可抑制bcr-abl的药物等方法,但很多仍处于研究中。其中,增加格列卫的剂量简便易行,已经取得了良好的效果。
增加格列卫的用药量在用格列卫治疗CML时,不仅早期给予格列卫是很重要的,而且要保证早期给予足够剂量的格列卫(最低给药量:慢性期(CP)400mg/d,进展期600mg/d)。Hochhaus等指出,为防止出现格列卫耐药,应避免低于300mg/d的用量,将剂量增加到800mg/d。Cortes等研究表明,运用800mg/d格列卫治疗早期慢性期CML患者可快速获得细胞遗传学缓解,虽然会出现骨髓抑制的增加,但其毒性反应与400mg/d组相似。
联合用药由于格列卫针对Bcr-Abl酪氨酸激酶靶点比较单一,且目前存在耐药复发问题,为了取得更好的治疗效果,格列卫与其他酪氨酸激酶抑制剂、化疗药物、免疫治疗等联合应用正在进行大量的临床前及临床试验。
Mohi等将格列卫联合免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamy-cin)用于CML鼠,发现能抑制bcr-abl突变。Radujkovic等联合格列卫和一种Hsp90抑制剂17-AAG(17-allylamino-17-deme-
thoxygeldanamycin)作用于格列卫耐药的CML细胞株,结果显示,二者联合比单用17-AAG更能有效地减少Bcr-Abl蛋白的水平,其机制可能是17-AAG可以减少P-gp的活性,使得细胞内格列卫浓度升高,从而增加CML细胞对格列卫的敏感性,提示联合格列卫和17-AAG有助于克服临床上对格列卫的耐药性。
另外,格列卫与免疫治疗联合应用可以有效地治疗CML。Zeng等研究表明,格列卫与来源于12B1细胞裂解物的富含分子伴侣的树突状细胞联合可以产生高特异性抗12B1T细胞和强大的抗肿瘤反应,63%的Bcr-Abl(+)12B1小鼠保持无瘤生存。
值得注意的是, 针对特异性耐药机制的药物(例如, 多药耐药阻断剂)目前正在研究中。
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