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Pd1有什么魔力,能让各大药厂纷纷涉足?

时间:2019-08-19


PD-1(programmedcelldeath1)是一个有288个氨基酸的I型跨膜蛋白,由一个Ig超家族结构域,一个跨膜结构域及一个大约有95个碱基的胞内结构域组成。在人体内,由2号染色体上Pdcd1基因编码。它有两个配体PD-L1(由Cd274基因编码的一个含有290个氨基酸的I型跨膜蛋白)和PD-L2(由Pdcd1lg2基因编码的I型跨膜蛋白),都属于B7-CD28家族的成员。


PD-1最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆,其结构类似于CD28分子。随后的研究表明PD-1的表达与细胞凋亡无关但与淋巴细胞活化相关。PD-1基因敲除小鼠可自发诱导多种自身免疫性疾病,如:C57BL/6基因背景的PD-1基因敲除小鼠发生狼疮样肾小球肾炎及致死的扩张型心肌病;另有研究表明PD-1参与了自身免疫脑脊髓炎(EAE)的发生。上述研究都表明PD-1是一种重要的免疫抑制分子并在外周耐受中发挥着重要的作用。


但是PD-1更引人关注的功能是调控了肿瘤免疫逃避。在免疫系统中,T细胞的有效活化及效应功能的发挥不仅需要来源于MHC-肽-TCR复合体提供的第一信号,同时也需要抗原递呈细胞(APC)表面共刺激分子所提供的第二信号(即辅助信号)。而PD-1则是体内最为重要的共刺激分子。PD-1信号通路的紊乱易引发T细胞的无应答、耐受及细胞凋亡。研究显示PD-L表达于各种肿瘤组织中,并介导了肿瘤细胞发生免疫逃逸。在小鼠肿瘤模型中,小鼠预先移植PD-L1+肿瘤细胞后,主动转染肿瘤特异性的CD8+T细胞可见其体内该细胞的数量较PD-L1-的少,表明肿瘤组织表达PD-L1可影响细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。此外,主动输入肿瘤特异性的CD8+T细胞可抑制PD-L1-而非PD-L1+肿瘤的生长,表明在体内,若CD8+T细胞也表达PD-L1,强大的CD8+T细胞的应答将受到抑制。进一步的研究表明,阻断PD-1/PD-L1途径可增强IFN-γ阳性的T细胞而降低IL-10阳性T细胞来抑制小鼠肿瘤增长;相反,细胞内若高表达PD-L1,可以下调自身反应性的CD4+、CD8+T细胞产生IFN-γ、IL-2,表明PD-1/PD-L1通路参与肿瘤的免疫逃避。


由此可知,PD-1/PD-L1信号轴在肿瘤免疫逃避及自身免疫性疾病过程中发挥了重要的作用。应用PD-1及PD-L1的阻断性抗体可增强T细胞应答,提示可通过拮抗PD-1/PD-L途径治疗肿瘤。因此以PD-1为靶点的免疫调节途径对抗肿瘤治疗有重要的实践意义,所以各大制药厂商都纷纷开发针对PD-1的靶向药物,以期在这一领域内尽早布局并抢占市场先机。



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发布时间:2019-08-19




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但是PD-1更引人关注的功能是调控了肿瘤免疫逃避。在免疫系统中,T细胞的有效活化及效应功能的发挥不仅需要来源于MHC-肽-TCR复合体提供的第一信号,同时也需要抗原递呈细胞(APC)表面共刺激分子所提供的第二信号(即辅助信号)。而PD-1则是体内最为重要的共刺激分子。PD-1信号通路的紊乱易引发T细胞的无应答、耐受及细胞凋亡。研究显示PD-L表达于各种肿瘤组织中,并介导了肿瘤细胞发生免疫逃逸。在小鼠肿瘤模型中,小鼠预先移植PD-L1+肿瘤细胞后,主动转染肿瘤特异性的CD8+T细胞可见其体内该细胞的数量较PD-L1-的少,表明肿瘤组织表达PD-L1可影响细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。此外,主动输入肿瘤特异性的CD8+T细胞可抑制PD-L1-而非PD-L1+肿瘤的生长,表明在体内,若CD8+T细胞也表达PD-L1,强大的CD8+T细胞的应答将受到抑制。进一步的研究表明,阻断PD-1/PD-L1途径可增强IFN-γ阳性的T细胞而降低IL-10阳性T细胞来抑制小鼠肿瘤增长;相反,细胞内若高表达PD-L1,可以下调自身反应性的CD4+、CD8+T细胞产生IFN-γ、IL-2,表明PD-1/PD-L1通路参与肿瘤的免疫逃避。


由此可知,PD-1/PD-L1信号轴在肿瘤免疫逃避及自身免疫性疾病过程中发挥了重要的作用。应用PD-1及PD-L1的阻断性抗体可增强T细胞应答,提示可通过拮抗PD-1/PD-L途径治疗肿瘤。因此以PD-1为靶点的免疫调节途径对抗肿瘤治疗有重要的实践意义,所以各大制药厂商都纷纷开发针对PD-1的靶向药物,以期在这一领域内尽早布局并抢占市场先机。



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