FDA 已批准他唑帕尼 （Talzenna） 加恩杂鲁胺 （Xtandi） 用于同源重组修复 （HRR） 基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 患者。

监管决定基于3期TALAPRO-2试验（NCT03395197）的结果，在该试验中，与单独使用恩杂鲁胺相比，在恩杂鲁胺中加用他唑帕尼显着改善了该人群的影像学无进展生存期（rPFS）。调查组尚未达到中位rPFS（95%CI，21.9-不可评估），而单独使用恩杂鲁胺组为13.8个月（95%CI，11.0-16.7）（HR，0.45;95%CI，0.33-0.61;P < .0001）。

来自BRCA突变状态的探索性分析的数据显示，在肿瘤携带BRCA突变（n = 155）的患者中，rPFS的风险比为0.20（95%CI，0.11-0.36），有利于他唑帕尼组合。调查组和对照组的中位rPFS不可评估，分别为11.0个月（95%CI，8.3-11.1）。在没有这些突变的患者中，中位rPFS分别为24.7个月（95%CI，16.4-NE）和16.7个月（95%CI，13.8-27.7）（HR，0.72;95%CI，0.49-1.07）。

这项双盲、安慰剂对照、多队列试验招募了HRR基因突变的mCRPC患者（n = 399）。要求患者的ECOG体能状态为0或1。2他们还需要在以前的雄激素剥夺治疗中取得进展。允许先前使用多西他赛或CYP17抑制剂治疗转移性去势敏感性疾病。

研究人员通过利用实体肿瘤组织或下一代测序测定前瞻性地确定突变状态。参与者需要在HRR途径中涉及的以下1个基因中的至少12个发生突变：ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，CDK12，CHEK2，FANCA，MLH1，MRE11A，NBN，PALB2或RAD51C。

研究参与者被随机分配1：1接受他唑帕尼，日剂量为0.5mg（n = 200）或安慰剂（n = 199）加恩杂鲁胺，日剂量为160mg。治疗持续到疾病进展或毒性无法耐受。值得注意的是，所有患者均给予促性腺激素释放激素类似物或既往接受过双侧睾丸切除术。

一个关键的分层因素是既往使用CYP17抑制剂或多西他赛治疗（是与否）。

研究参与者的中位年龄为70岁（范围，41-90），均为男性。大多数是白人（68%），基线时的ECOG表现状态为0（62%）。此外，39%的患者患有纯骨疾病，15%患有内脏疾病。在转移性去势敏感情况下，29%的患者既往接受过多西他赛治疗，9%的患者接受过CYP17抑制剂治疗。在该组中，最常见的突变HRR基因是BRCA2（34%），其次是ATM（22%），CDK12（19%），CHEK2（18%）和BRCA1（6%）。

接受他唑帕尼治疗的患者中有6%暴露于该药物至少60个月，12%暴露于至少18个月，24%暴露于超过12个月。

关于安全性，至少10%接受双联治疗的患者最常见的毒性包括实验室异常，包括血红蛋白减少，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，疲劳，血小板减少，钙减少，恶心，食欲下降，钠减少，磷酸盐减少，骨折，镁减少，头晕，胆红素增加，钾减少和味觉障碍。

接受双联治疗的患者中有30%出现严重毒性，包括贫血（9%）和骨折（3%）。1.5% 的患者出现致命的不良反应，包括肺炎、COVID-19 感染和败血症。4%的患者因毒性而停用他唑帕尼。停药的最常见原因包括贫血（1%）、疲劳（1%）、骨折（1%）、缺血性心脏病（1%）和脊髓压迫（<>%）。

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