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接下来介绍的药物都是作用于细胞内的。细胞内又分细胞核内和细胞核外，今天主要介绍细胞核外抑制信号传导的拉帕替尼和依维莫司，后面将在系列四中单独介绍细胞核内的帕博西尼。

笔者注：HER: Human epidermal growth factor receptor人表皮生长因子受体; MAPK: Mitogen-activated protein kinase丝裂原活化蛋白激酶; MEK: Mitogen-activated protein kinase kinase丝裂原活化蛋白激酶激酶; ERK: Extracellular signal-regulated kinase细胞外信号调节激酶; PI3K: Phosphatidylinositol 3-kinase磷脂酰肌醇3-激酶; mTOR: Mammalian target of rapamycin雷帕霉素的哺乳动物靶标

图注：HER2信号通路与其他途径相互作用图

拉帕替尼跟阿法替尼类似，都是小分子TKI，进入癌细胞内部后与细胞内的HER2受体蛋白结合，从而阻断HER2受体的活性，从而达到抑制癌细胞生长分裂的作用。

依维莫司则是进入癌细胞内部，抑制PI3K/AKT下游的mTOR活性，从而阻断信号的传输、达到抑制癌细胞生长分裂的作用。

下面分别介绍

拉帕替尼

商品名：泰立沙Tykerb（2007年美国获批）

通用名：拉帕替尼Lapatinib

规格：250mg*30

原研：诺华Novartis

仿制：无

中国上市情况： 2013年3月获批上市

靶点：HER1/EGFR、HER2

获批适应症：用于与卡培他滨联用，治疗HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。

用法用量：1250mg每次，每日一次

作用原理

拉帕替尼跟阿法替尼类似，都是小分子TKI，进入癌细胞内部后与细胞内的HER2受体蛋白结合，从而阻断HER2受体的活性，从而达到抑制癌细胞生长分裂的作用。

02

临床数据

1、HER2阳性转移性乳腺癌

在一项随机的III期临床试验中，招募399名患有HER2过量表达（FISH证实IHC3+或IHC 2+，编者注：FISH是fluorescence in situ hybridization，荧光原位杂交；IHC是immunohistochemistry，免疫组化）、局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受过包括蒽环霉素、紫杉烷类和赫赛汀治疗后进展，患者平均年龄53岁，97%的患者是IV及乳腺癌，48%的患者是ER+或PR+、95%是经FISH确认过HER2 IHC2+或IHC3+级别。患者按照1：1的比例随机分配成拉帕替尼（1250mg/D）+卡培他滨（2000mg/m2/D，D1-14，q21D）组 VS 卡培他滨组（2500mg/m2/D，D1-14，q21D）

独立调查结果显示拉帕替尼+卡培他滨组显著延长TTP（27.1周 VS 18.6），风险降低43%。

对于总生存期OS，两组中位OS为75周 VS 65.9周。

试验表明，拉帕替尼+卡培他滨可以作为HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。

2、激素受体阳性，HER2阳性转移性乳腺癌

在一项双盲、多中心、随机的安慰剂对照试验中，招募1286名激素受体阳性（ER阳性和或PR阳性）、未经受过转移性既往治疗的转移性乳腺癌患者，219例（17％）患者有过度表达HER2受体的肿瘤（FISH≥2或IHC3+）。有952名（74％）患者HER2阴性，115名（9％）患者未确认其HER2受体状态，一半的HER2阳性患者之前接受过激素治疗。按照1：1的比例随机分配成拉帕替尼（1500mg/D，qd）+来曲唑（2.5mg/D，qd）组 VS 来曲唑（2.5mg/D，qd）组，试验结果如下图所示

结果显示，对于HER2阳性患者（219人）、中位PFS为35.4周 VS 13.0周，有显著的增长，风险降低29%，有效率为27.9% VS 14.8%；而对于HER阴性患者（952人）、中位PFS和有效率并无统计学差异。

试验说明，激素受体阳性（ER阳性和或PR阳性）且HER2阳性的乳腺癌患者，可一线使用拉帕替尼+来曲唑治疗。

3、中国国内数据

国内的一项针对拉帕替尼的单臂、开放临床试验中，招募52名HER2阳性既往接受过紫杉类和或蒽环类和或曲拓珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者，经过拉帕替尼+卡培他滨的治疗，得出中位PFS为6.34个月，CBR（临床获益率，CBR=CR+PR+SD≥24周）为57.7%。

不良反应

临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。

依维莫司

商品名：飞尼妥Afinitor（2012年美国获批）

通用名：依维莫司（Everolimus）

规格：5mg*30（原研）、10mg*30（原研）

原研：诺华Novartis

仿制： 印度Glenmark、印度Cipla、孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。

依维莫司进入癌细胞内部，抑制PI3K/AKT下游的mTOR活性，从而阻断信号的传输，配合依西美坦抑制雌激素分泌，双管齐下达到抑制癌细胞生长分裂的作用。

02

临床数据

1、HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌患者

在一项双盲、多中心的随机试验中，招募724名先前用来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展的雌激素受体阳性（HR+）/HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，按照2：1的比例随机分配成依维莫司+依西美坦组（485人，依维莫司10mg/D、qd，依西美坦25mg/D、qd） VS 安慰剂+依西美坦组（239人，安慰剂+依西美坦25mg/D、qd） ，治疗一直持续到出现严重的副作用或者肿瘤开始进展。

独立测评组给出的试验结果显示依维莫司+依西美坦组 VS 安慰剂+依西美坦组的中位无进展期mPFS为11.0个月 VS 4.1个月，延长了近7个月。客观缓解率ORR为12.6% VS 1.7%。

对于HR阳性且HER2阴性的晚期乳腺癌患者，可以使用依维莫司+依西美坦联合治疗。

2、神经内分泌肿瘤（NET）

a、胰腺神经内分泌瘤（PNET）：在一项双盲、多中心的随机试验中，招募410名在过去12月内患有局部晚期或转移性晚期PNET疾病进展的患者，按1：1的比例随机分配成依维莫司组（207人，10mg/D、qd） VS 安慰剂组（203人），试验结果表明依维莫司能大幅提高PFS，两组的中位无进展期mPFS为11.0个月 VS 4.6个月。

b、消化道（GI）或肺部原发的NET：在一项双盲、多中心的随机试验中，招募302名患有不可切除的局部晚期或转移性分化良好功能不全的胃肠道（不含胰腺）或肺部源发NET患者，按2：1的比例随机分配成依维莫司组（205人，10mg/D、qd） VS 安慰剂组（97人），试验结果表明，中位数无进展期mPFS为11.0个月 VS 3.9个月，HR为0.48（0.35，0.67）。

3、肾细胞癌（RCC）

在一项多中心全球性、双盲、随机试验中，招募416名此前接受过索拉菲尼、舒尼替尼或二者先后治疗后进展的转移RCC患者，按2：1的比例随机分配成依维莫司组（277人，10mg/D、qd） VS 安慰剂组（139人），试验结果表明，中位数无进展期mPFS为4.9个月 VS 1.9个月。

4、TSC相关的肾血管平滑肌脂肪瘤

在一项双盲随机对照试验中，招募113名TSC（结节性硬化症复合体）特征的肾血管平滑肌脂肪瘤患者和5名散发性淋巴管平滑肌瘤患者，按照2：1的比例随机分配成依维莫司组（79，10mg/D、qd）VS 安慰剂组（39人），试验结果表明，两组血管平滑肌脂肪瘤的反应率为41.8% VS 0%。

5、TSC相关的SEGA成人和儿童患者

在一项双盲随机对照试验中，招募117名TSC（结节性硬化症复合体）和SEGF（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）儿童和成人患者，其中小于3岁患者20人，3-12岁患者54人，12-18岁患者27人，18岁及以上患者16人，按照2：1的比例随机分配成依维莫司组（78人，每日起始剂量为4.5mg/m2，随后根据需要调整剂量，以达到并维持依维莫司浓度为5-15ng/mL的耐受性）VS 安慰剂组（39人），试验结果表明，SEGA反应率为35% VS 0%。

不良反应

依维莫司的不良反应涉及食欲缺乏、腹泻、疲乏、皮疹、感染和口腔溃疡。FDA 强调，65 岁以上的妇女，在接受治疗时需要严格监测，因为与年轻女性相比，她们较易产生严重的副作用。

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