标签：  孟加拉 beacon

今天来介绍一个被忽略在角落里的多靶点药物，索坦。

2006年1月26日，FDA批准索坦用于不能手术晚期肾细胞癌（RCC）和伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）。

2011年5月20日，FDA批准索坦用于不能通过手术切除或扩散到身体的其他部位（转移性）的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

2017年11月16日，FDA批准索坦用于肾脏切除手术后肾细胞癌高风险成年患者的辅助治疗。

商品名：索坦（辉瑞原研）

通用名：舒尼替尼（Sunitinib）

规格：50mg*28片、25mg*28片、12.5mg*28片

仿制：孟加拉Beacon

中国上市情况：已上市

靶点：PDGFR(PDGFRα和PDGFRβ), VEGFR(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3), FLT-3, CSF-1R,KIT和RET

用法用量：用于治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌时，推荐剂量是50mg，每日1次，口服，服药4周，停药2周(4/2给药方案)；用于治疗胰腺神经内分泌瘤时，推荐剂量为37.5mg，口服，每日一次，连续服药，无停药期；与食物同服或不同服均可。

药物机理

索坦是一种小分子靶向TKI，能够抑制含有裂解激酶结构域的RTK家族（RTK，receptor tyrosine kinase，受体酪氨酸激酶），RTK家族包含：

血管内皮生长因子受体：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3

血小板衍生生长因子受体：PDGFR –α、PDGFR -β

干细胞因子受体：cKIT

FMS样酪氨酸激酶3：FLT3

集落刺激因子1受体：CSF-1R

神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体：RET

索坦通过抑制这些RTK、阻断信号转导，从而影响各种细胞过程，如肿瘤生长，肿瘤进展，血管生成和转移。

临床试验

01

胃肠道间质瘤GIST（二线）

Study A是一项全球性、双臂、双盲、安慰剂对照的随机试验，招募312名对既往接受过伊马替尼治疗后进展或者对伊马替尼不耐受的胃肠道间质瘤患者，按照2：1的比例随机分配成索坦组（207人，50mg口服、一日一次，联用4周、停用2周、简称“4/2方案”、下同）和安慰剂组（105人），两组中对伊马替尼不耐受的比例分别为4% VS 4%、治疗后6个月内进展的患者比例分别为17% VS 16%、治疗后超过6个月进展的患者比例分别为78% VS 80%。

试验的主要目标是比较两组的肿瘤进展时间TTP，其他目标包括无进展生存期PFS、客观缓解率ORR、总生存期OS。当试验患者疾病进展时，治疗是非盲的，随机分配到安慰剂的患者提供给开放标签的索坦组交叉、随机分配到索坦组的患者被允许根据研究者的判断继续治疗。试验结果如下：

试验结果表明，索坦组与安慰剂组的中位数肿瘤进展时间mTTP为27.3周 VS 6.4周，中位数无进展期mPFS为24.1周 VS 6.0周，客观缓解率ORR为6.8% VS 0%。

参加该研究的最终人群为索坦组的243人和安慰剂组的118人，在中期分析满足主要终点后，双盲被打破。最初随机分配到安慰剂的患者中有99名在开放标签治疗阶段交叉接受索坦的治疗。在OS指定的最终分析方案中，索坦组的中位OS为72.7周，安慰剂组为64.9周[HR = 0.876,95％CI（0.679,1.129）]。

另外，在一项Study B的开放标签、多中心、单臂、剂量递增的研究中，55名对伊马替尼进展或者不耐受的患者接受索坦50mg每天（4/2方案）的治疗后，55名患者有5名出现部分反应[9.1% PR rate, 95% CI (3.0, 20.0)]。

02

肾细胞癌RCC（一线&二线）

一线治疗

设计一项全球多中心的随机试验，招募750名未接受治疗的肾细胞癌患者，按1：1的比例随机分配成索坦组（375人，50mg口服，一日一次，4/2方案）和IFN-α组（干扰素α，375人，9 MIU皮下注射、每周三次），两组小于65岁的比例分别是59% VS 67%，男性占比分别是71% VS 72%，ECOG级别0级为62% VS 61%、1级为38% VS 38%、2级为0% VS 1%，既往的治疗包括手术切除（91% VS 89%）和放疗（14% VS 14%），筛查时最常见的转移部位是肺部（78% VS 80％），其次是淋巴结（58％ VS 53％）和骨骼（30％ VS 30%），大多数患者在基线时有多个（2个或更多）转移部位（分别为80％和77％）。

试验的主要终点是对比两组的无进展期PFS，其他终点包括客观缓解率ORR、总生存期OS和安全性。试验结果如下：

试验结果显示，索坦比干扰素组有显著的PFS优势、中位PFS为47.3周 VS 22周、延长了一倍多，客观缓解率ORR为27.5% VS 5.3%，最终的OS结果为114.6周 VS 94.9周[HR= 0.821, 95% CI (0.673, 1.001)]、索坦组延长了19.7周。

细胞因子治疗后进展RCC

Study1和Study2两个单臂、多中心临床被设计来研究索坦单药对于细胞因子治疗进展后的RCC患者的治疗效果，所以的试验对象都在之前的细胞因子治疗中失败。Study1中（106人，50mg口服，一日一次，4/2方案），先前细胞因子治疗的失败是基于RECIST或世界卫生组织（WHO）标准在完成1种细胞因子疗法治（IFN-α，白细胞介素-2或IFN-α加白细胞介素-2;单独使用IFN-α治疗的患者必须接受至少28天的治疗）疗期间或之后9个月内定义的疾病进展的放射学证据。Study2中（63人，50mg口服，一日一次），先前细胞因子治疗的失败被定义为疾病进展或不可接受的治疗相关毒性。参加研究的大多数患者（97％的合并人群）接受了肾切除术，所有患者均接受过一种先前的细胞因子治疗方案，81％的患者的肺转移，肝转移在Study1中更常见（27％对比Study2中的16％），骨转移在Study2中更常见（Study1中51％对25％），全部试验对象中52％的患者至少有3个转移部位。两项研究均排除了已知脑转移或软脑膜疾病的患者。两项研究的终点是ORR，同时还评估了响应持续时间DR。试验结果如下：

试验结果表明，两组的ORR分别为34.0% 和 36.5%，Study2 中的中位响应持续时间为54周，Study1因没有成熟的数据去定义置信区间的上限、所以未获得响应持续时间。

此外，2012年，秦叔逵在CSCO会议上公布了105例中国晚期肾癌患者入组的开放、单臂、多中心IV期临床试验数据：PFS：14.2个月；OS：30.7个月；ORR：31.1%；DCR：76.7%；受试者1年生存概率：72%。

03

胰腺神经内分泌瘤pNET）

在一项全球性、多中心、双盲、随机的安慰剂对照III期试验中，招募171名患有不可切除pNET患者，患者需要在RECIST定义的12月内发生疾病进展，92%的患者发生肝转移，按照1：1的比例随机分配成索坦组（86人，口服37.5mg、一日一次）和安慰剂组（85人），索坦组和安慰剂组接受过全身治疗的患者比例分别是66% VS 72%，接受过生长抑素类治疗的比例分别为35% VS 38%。试验的主要终点为PFS，其他终点包括OS、ORR和安全性，在该研究中允许使用生长抑素类似物。试验结果如下：

注：根据独立数据监测委员会的建议，该研究在预先规定的中期分析之前提前终止。这可能导致高估了PFS效应的程度。OS数据在分析时尚未成熟。索坦组有9人死亡，安慰剂组有21人死亡。

试验结果显示，索坦组比安慰剂组有显著的优势，mPFS为10.2个月 VS 5.4个月，ORR为9.3% VS 0%。

不良反应

受FDA黑框警告的是，索坦可导致严重的肝脏问题，甚至死亡。如果在使用索坦治疗期间出现以下任何肝脏问题症状和体征，请立即告知医务人员：瘙痒、黄色的眼睛或皮肤、黑尿、右上腹部疼痛或不适。

最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、发热、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、外周水肿、皮疹、手足综合征、皮肤褪色、皮肤干燥、毛发颜色改变、味觉改变、头痛、背痛、关节疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困难、厌食和出血。

潜在严重的不良反应包括：肝毒性、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压、甲状腺功能不全、肾上腺功能、坏死性筋膜炎、蛋白尿、低血糖症等。

绘佳医疗www.zhonghuijia.cn

专注于为大病患者减轻治疗花销

打造全民健康管理体系

联系方式 【微信：hjjk0006】【微信：hjjk1002】