
放疗能用于NSCLC的维持治疗,同时也是对高龄、无法耐受手术治疗的早期患者的一种治疗方式。放疗能动员抗肿瘤免疫反应的发生,肿瘤细胞在接受放疗后死亡、释放大量肿瘤抗原,这个过程相当于原位疫苗接种(insituvaccination),同时,放疗还能上调主要组织相容性复合体(MHC-1)分子的表达量、增强肿瘤抗原的提呈和促进T细胞在肿瘤组织中浸润等,增强系统性的抗肿瘤免疫过程。
由此推测,在临床中观察到的局部放疗使远处肿瘤消退的现象很可能是放疗调动全身免疫系统的结果。但另一方面,放疗对免疫系统的功能也存在负性抑制作用,包括上调转化生长因子-β(TGF-β)、程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)以及肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)、调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)等抑制性分子与细胞的水平。
根据相关的实验数据可知,放疗对免疫系统的促进作用要强于其抑制作用,但在缺乏免疫治疗的情况下,放疗并不能改变免疫抑制的肿瘤微环境。免疫联合放疗治疗的治疗思路来自于2012年的一个关于黑色素瘤的病例报告。
近年来,在NSCLC中也一些个案报道。Dudnik等报道1例接受全脑放疗联合nivolumab治疗的晚期患者发现,脑转移病灶较肺原发病灶具有更佳的疗效反应。
Yuan等报道1例PD-L1表达阴性的晚期肺鳞癌患者,原本对nivolumab疗效不佳,但在接受姑息性胸部放疗后,远处转移病灶较前明显缩小。
而Takamori等报道的1例肺腺癌术后患者在出现脑转移后,接受局部放疗以及2次脑转移瘤切除术,对肺原发病灶以及2次脑转移病灶进行PD-L1检测发现,PD-L1表达量出现渐进性升高,提示PD-1/PD-L1联合放疗可能产生更大获益。
在NSCLC中,关于免疫联合放疗的现有临床研究数据并不多。一项关于易普利单抗(ipilimumab)联合立体定向消融治疗(SBRT)的Ⅰ期临床试验对35例不同肿瘤类型的患者进行研究,其中22.9%为NSCLC患者。
数据显示,联合治疗的中位无瘤生存期为3.2个月,10%的患者获得放疗区外的部分缓解,34%的患者出现3级不良反应,4~5级不良反应的发生率为0%。
对Keynote-001数据的二次分析提示,pembrolizumab联合放疗的无瘤生存时间与总体生存时间均大于单纯放疗组(PFS:4.4个月vs2.1个月,OS:10.7个月vs5.3个月),治疗相关的不良反应率则没有显著变化。
以上初步数据显示,免疫联合放疗治疗在有效性上优于单纯放疗,且并不增加相关不良反应。然而,目前关于免疫联合放疗在不同分期NSCLC的临床试验仍在进行中,尚无结果发表,而在此过程中,放疗策略及放疗时机的把握也仍需根据临床研究结果不断摸索。
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