凭借着庞大人群的影响力以及高效低毒，针对EGFR突变的非小细胞肺癌已经成为了晚期肿瘤靶向治疗的典型代表模式。在有了针对EGFR突变的第一代与第二代的药物的疗效铺垫之后，第三代的靶向药物AZD9291（osimertinib，奥希替尼）也很快进入了临床。虽然其疗效相比于第一代，第二代的药物有了显著的改善，同时其对脑转移的也有明显的效果，但是AZD9291的使用也不可避免会碰到耐药的问题，能否明确耐药机制并寻求有效的治疗手段也成为了这部分患者继续活下去的关键。

EGFR依赖性耐药的特点：

目前已经公布的数据显示，广义上来讲，AZD9291的耐药主要机制大致分为两大类，即EGFR依耐性与EGFR非依赖性，即仍然有近20%左右的患者在耐药之后仍然依赖EGFR这一突变，这也很可能是临床上为什么耐药之后可以继续服用该药物一段时间的主要原因。但是，这里也需要注意一些问题。尤其是其与T790M这一位点的构型关系。按照已有的结论，目前认为当T790M与C797S在同一条等位基因上时，即所谓的顺势构型（cis-）时，患者很可能就对针对EGFR突变的所有药物耐药，换句话说针对EGFR突变的靶向治疗很可能就走到了尽头。而实际上的临床也很好的验证了这个假说，因为在临床中检测到的构型变化基本上都是这一种类型，虽然有极少的文献报道T790M与C797S在不同的等位基因上面，即所谓的反式构型（trans-），这种情况下，使用第1代的靶向药物+第3代的靶向药物也能取得很好的疗效。

总结起来，也就是对于耐药后的治疗选择，若是仍然存在EGFR突变的话，同时患者症状不明显的话，可继续服用一段时间再复查，如果症状明显加重或者病情明显进展，则需要考虑换用其它治疗模式。而如果同时检测出T790M与C797S的话，按照当前晚期非小细胞肺癌精准及个体化治疗的要求，治疗上可能要优先考虑其它治疗模式比如抗肿瘤血管形成治疗或者是免疫检查点治疗。

耐药后检查出非EGFR依赖性的改变怎么办？

按照当前的检测结果，至少有一半以上的患者会出现其它靶点的改变，比如C-Met扩增，BRAF突变，NTRK，RET等，甚至会出现所谓的表型转化，即从原来的腺癌转化为小细胞肺癌。实际上，这些改变，基本上与第一代，第二代的药物耐药机制大致相似。虽然目前还没有非常成熟的药物来针对这些靶点，但是也有一些研究已经开始报道了一些药物在这些靶点中的疗效，所以从某种意义上来讲，这些患者还是存在着治疗选择，只是需要注意的是，在临床中还必须注意其中基因的改变程度，因为这些改变程度很可能从一定程度上决定了其真实疗效。比如C-Met高扩增的患者使用gefitinib+INC-280（C-Met扩增）其疗效可达50%，就是一个很好的例子。

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