常常有患者焦虑，长时间使用9291会出现耐药情况，但是其实不必担心耐药后并不是无药可用。

第三代药物的耐药机制主要包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。针对不同的耐药机制，临床中治疗中也会有不同处理方法。

联合靶向治疗：第三代TKI联合其他突变基因抑制。

有大量文献报道在无 EGFR 突变的难治性非小细胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受体基

因突变或扩增，旁路激活 EGFR下游信号通路，引起EGFR⁃TKI 耐药，因此第三代TKI可以与旁路途径、下游通路的突变基因抑制剂联用产生新的治疗疗效。

如Met 抑制剂克唑替尼；BCL⁃2 抑制剂Navitoclax；AXL 抑制剂cabo⁃ zantinib；Her2 抑制剂阿法替尼，曾有研究表明，阿法替尼在治疗 HER2 阳性 的NSCLC缓解率高达 50%；BRAF V600E 抑制剂达拉菲尼 ；ANKRD1 抑制剂伊马替尼。

联合治疗用于克服耐药问题，也提醒患者在第三代靶向药耐药后需再进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的用药策略。

而且 Western 分析表明该种联合可有效抑制 HER2 磷酸化 及 AKT 和 MAPK 信号通路的激活。

曲妥珠单抗⁃DM1是一种靶向治疗 HER2 阳性 NSCLC 的双偶联药物，这也是 HER⁃2 扩增引起的奥希替尼耐药新的治疗策略。

西妥昔单抗能破坏二聚体，进而抑制EGFR磷酸化和细胞生长。因此，西妥昔单抗或以西妥昔单抗为基础的联合用药对克服第三代 TKIs 耐药有效。

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