PD1耐药日益常见，因此对耐药发生机理的理解就显得十分重要。由于机制非常繁琐，小编这里只做简单说明希望对患者朋友有所帮助。陈列平教授认为免疫耐药主要有三种：

1、靶点缺失性耐药：肿瘤不表达PD-L1，或者没有T淋巴细胞（缺乏PD-1），属于靶子缺失型。这种肿瘤对PD-1/PD-L1抗体治疗不可能有效果。是其他逃逸机制在起作用。 

2. 原发耐药：这一类患者是指肿瘤微环境中有PD-L1，也有T细胞，但病人对PD-1/PD-L1抗体治疗没有反应。这种情况比较少见。

3. 继发耐药：对治疗一开始有反应，但在治疗过程中出现疾病进展，用PD-1/PD-L1抗体再治疗也无效。这一种才是真正的耐药。

肿瘤细胞非常聪明，在使用PD1一段时间后，肿瘤细胞便会出现特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润或功能散失，分为包括内在及外在的机制改变：

1.内在机制：一些重要基因（JAK2和 β2M引起HLA缺失等）发生突变、肿瘤抗原呈递通路的缺陷等等。比如JAK2 基因突变会使免疫系统变成“睁眼瞎”，即便 PD-1/PD-L1 抑制剂激活了淋巴细胞，可它们根本找不出要攻击的肿瘤细胞。

2.外在机制：包括CTLA-4、PD1的衰竭及表达变化，免疫代谢失调（如TGF-β），及其他新的免疫逃逸通路（比如TIM-3）等等的出现。打个比方，TIM-3 的出现就像给 PD-1/PD-L1 抑制剂加了个“路障”，让它没法“一路向前”去结合 PD-1 或 PD-L1。

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