9291耐药后的选择

AZD9291算得上最近比较热门的肺癌靶向药物，其相对副作用较小，疗效比较好，给很多肺癌患者带来了福音。但是，有一个问题不得不面对，不管是什么肿瘤药物，其都会产生耐药，那么9291耐药的问题？绘佳医疗小编给大家整理了一下以供参考。

今天，我们先来了解一下9291耐药可能是什么原因导致的。

MET扩增

MET扩增在一代TKI及三代TKI药物耐药机制中都具有重要地位，MET属于肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。

作为重要的旁路激活路径，MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI类药物的耐药。

在三代CO1686耐药患者基因检测研究中，23%的患者出现了MET的扩增。AZD9291耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。

其实，一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起，当时给出的方法是一代药联合184、 克唑替尼、280等。同样9291耐药后方法也是联合184 克唑替尼或是280等（任选其一）。三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。

若后续不采取靶向方案，也可以化疗。

HER2扩增

ERRB2作为重要的旁路激活路径，同样介导了EGFR一代及三代TKI的耐药。

HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。

如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼。

若后续不采取靶向方案，也可以化疗。

kras突变

这个突变尚无明显有效靶向药物，不过临床表明用9291联合曲美替尼有效率相对较高。另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

若后续不采取靶向方案，也可以化疗。

braf突变

这一突变可以用威罗非尼、达拉非尼。

若后续不采取靶向方案，也可以化疗。

转化为小细胞肺癌

这种情况下只能采取化疗。

C797s 突变：

AZD9291耐药后出现C797s 突变，但是没有T790M突变，可以吃回一代靶向药。

C797s 突变和T790M突变都有：

C797s 与T790M顺式突变，但如果位于同一条染色体上，称之为顺式结构，一三代靶向药物的联合无法解决。

C797s 与T790M反式突变，当C797S与T790M突变位于不同染色体上时，称之为反式结构，可以采用一代与三代联合，分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。

1、EAI045联合西妥昔单抗

目前已知的一代至三代的药物都是竞争性结合于EGFR的ATP结合位点。

而为了避免此处继发突变带来的耐药，另类的药物研发方向即远离ATP结合口袋的高特异性结合EGFR突变残基多肽末端（696-1022位点，包括野生型、L858R、 L858R/T790M、T790M及T790M/V948R突变）的变构药物EAI045至此研发。

研究表明，在与西妥昔单抗联合增效的情况下，EAI045对C797S及T790M顺反式突变都有抑制作用。

但必须注意，由于EAI045只对EGFR二聚体功能缺乏的肿瘤细胞有效，因而必须在联合EGFR抗体西妥昔单抗避免二聚体化的情况下，EAI045才能发挥作用。

2、Brigatinib联合西妥昔单抗

Brigatinib（AP26113）是EGFR、ALK的双靶点药物，计算机模型分析显示。

Brigatinib这个药物能与EGFR三重突变（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP结合口袋匹配，在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用的情况下，能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达，解决C797S顺反式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。

除了EGFR C797S的突变外，L792F/Y/H、L798I等新发位点的突变都介导了9291的耐药。

RAS信号通路介导AZD9291耐药

AZD9291联合司美替尼

临床前期试验研究显示在AZD9291耐药的细胞系PC9、NCI-H1975中检测出NRAS的基因突变（如E63K）以及KRAS及NRAS的拷贝扩增。

基于此，采用AZD9291与RAS信号通路上的MEK抑制剂司美替尼联合治疗AZD9291耐药的肺癌活体鼠模型，表现出明显的肿瘤抑制作用。初步揭示了RAS信号通路在AZD9291耐药中的介导作用及治疗策略。

从进化的策略来看，一旦出现了耐药的癌细胞，而且确实靶向药物不能在有效压制住以后，需要尝试其他治疗措施，如化疗、放疗、免疫治疗，或者靶向抗血管生成的靶向药物，如贝伐单抗、阿西替尼、索拉菲尼等。

以将施加在癌细胞上的选择压移走，寄希望过一段治疗时间以后，耐药的靶向药物可以重新使用，而这是具有科学依据的，即癌细胞倾向丢掉不能给予它们带来生存优势的基因突变。

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