绘佳解析：ALK耐药突变

相信很多癌友对于ALK突变都不陌生，很多癌友甚至会脱口而出，克唑替尼，色瑞替尼啊，其实，靶向药物都会产生耐药的，今天，绘佳医疗就带大家了解一下ALK耐药突变吧。

背景

ALK重排是非小细胞肺癌中较为少见的一类分子亚型，针对ALK的靶向药物克唑替尼无论ORR还是PFS都显著优于化疗，它在2011年的获批再次证实了肿瘤转化研究上的巨大成功。之后，二代ALK抑制剂出现，其中色瑞替尼和阿雷替尼已获FDA批准，brigatinib被授予突破性治疗。可尽管ALK阳性患者最初对ALK抑制剂反应良好，获得性耐药依旧不可避免，耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变，ALK融合基因扩增，和旁路信号通路的活化。近日，麻省总医院的Gainor等成功获得一代和二代ALK抑制剂耐药的103例ALK+肺癌患者的再活检标本，分析了多线ALK TKI治疗的耐药机制。

方法

对83例使用ALK抑制剂治疗耐药的ALK阳性肺癌患者进行再活检，获得103例再活检标本。综合使用基因测序，组织学分析和功能性药物筛选等方法分析耐药机制，并建立色瑞替尼耐药原代细胞系进行分析，验证耐药机制。

结果

克唑替尼耐药标本中的ALK耐药突变

51名克唑替尼耐药患者，2名为原发性耐药，未检测到ALK耐药突变。继发耐药的11名（20%）具有ALK耐药突变，最常见为L1196M（7%）和G1269A（4%），其他为C1156Y（2%），G1202R（2%），I1171T（2%），S1206Y（2%），E1210K（2%）。36个耐药标本进行重复的ALK FISH检测，所有都具有ALK重排，3例标本（8.3%）具有ALK基因扩增（没有同时存在的ALK耐药突变）。因此共有31%具有导致耐药的靶内基因改变，由于二代ALK抑制剂的ORR是48%-71%，证明没有ALK耐药突变的克唑替尼耐药肿瘤对二代药物也有反应。

二代ALK抑制剂治疗后ALK耐药突变更常见

23例色瑞替尼耐药标本，色瑞替尼ORR 62%，PFS 8个月。其中54%具有ALK耐药突变，最常见为G1202R（21%）和F1147C/L（16.7%）。此外还有C1156Y（8%）。另外还发现2例（8%）具有ALKG1202del突变。设计表达G1202del的Ba/F3细胞，对色瑞替尼，阿雷替尼和brigatinib中度耐药，而克唑替尼活性较少G1202del影响。

17名阿雷替尼耐药耐药，阿雷替尼的ORR 为40%。其中53%具有ALK耐药突变，最常见的为G1202R。其他包括I1171T/S（12%），V1180L（6%）和L1196M（6%）。

6例brigatinib耐药标本，中位治疗持续时间20.2月。71%具有ALK耐药突变，同样最常见为G1202R。

总的说来，二代ALK抑制剂进展后，56%具有ALK耐药突变，克唑替尼耐药仅20%具有耐药突变，二代具有更高频率的ALK耐药突变和不同的突变谱，ALKG1202R是二代药物最常见ALK耐药突变。

目前，对于ALK使用色瑞替尼后耐药的研究还不成熟，所以，一旦发生耐药很多患者会陷入被动的地步，其实，免疫治疗的手段对于肺癌也是有一定作用的，比如PD-1等，但是绘佳医疗提醒您，具体如何治疗还是需要遵循医生的建议。

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