非小细胞肺癌一线靶向治疗百花齐放

盘点一下非小细胞肺癌相关的基因位点，无非就是EGFR、ALK，最近指南里新加上了ROS1相关的基因位点的治疗指南。因为非小细胞肺癌靶向药物治疗效果较好，很多靶向药物被列入一线治疗的行列，今天，绘佳健康带您盘点一下，非小细胞肺癌一线靶向治疗如何百花齐放。

绘佳健康了解到，NSCLC中的EGFR突变包括超过200种不同的亚型。EGFR突变通常发生在外显子18—21，其中90%的敏感突变发生在19外显子缺失突变和21外显子点突变，其余还有一些罕见突变（约占10%）如18 外显子：G719S等；20外显子：T790M等；21 外显子：L861G等。对第一代、第二代和第三代EGFR-TKIS适用范围，有大量的随机对照临床试验证据证实一、二、三代TKIs在一线治疗上的疗效。此外有基础研究表明，不同的EGFR突变需要选择适合的TKI，例如阿法替尼对一些罕见的基因突变型更有效。在LUX lung2\3\6随机对照研究中，阿法替尼在一些罕见突变中有显著疗效。

同时，绘佳健康了解到，EML4-ALK融合基因阳性首次被报道出在2007年，2011克唑替尼被FDA批准治疗晚期ALK融合基因阳性NSCLC，在FDA批准18个月后，第一代ALK抑制剂克唑替尼在中国获批上市。随后二代ALK抑制剂（色瑞替尼、Alectinib、Brigatinib）等药物相继经出现，10年间ALK融合基因阳性晚期NSCLC治疗打开了新的篇章。

绘佳健康了解到，相关研究指出，ALK抑制剂对其它基因或通路也有抑制作用，如ROS1、cMET、RET等，对中枢神经系统(CNS)有较好的疗效。PROFILE1014试验是首次在初始ALK融合基因阳性的肺癌患者中开展的III临床试验，与标准一线培美曲塞联合铂类化疗相比，克唑替尼治疗组的ORR及PFS显著优于标准化疗组（ORR 74% VS 45% p<0.0001）。PROFILE1029设计与1014类似，其中约90%受试者来自中国，克唑替尼PFS从6.8月延长至11.1月，克唑替尼治疗组的ORR及PFS显著优于标准化疗组（ORR 87% VS 46%）。

Alectinib是二代小分子ALK抑制剂。在关于Alectinib的J-ALEX研究中对于ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，一线Alectinib在疗效和安全性方面显著优于克唑替尼，其中研究Alectinib（300mg 口服 2/日），相比于其他国家批准的剂量要低。随后的全球III期临床试验ALEX是针对ALK融合基因阳性的初治晚期/转移性NSCLC患者中Alectinib与克唑替尼头对头的试验，其中入组人群要求未应用过化疗，Alectinib剂量为（600mg 口服  2/日），主要研究终点是PFS，次要终点包括CNS TTP等。结果提示：与克唑替尼相比较，Alectinib降低癌症进展风险或死亡达53%。基于独立审查的结果，Alectinib延长中位进展时间约15个月（mPFS： 25.7月 vs 10.4月）。副作用方面， alectinib组较为少见，发生患者比例为41% vs 50%。

由此可见，对于一线治疗我们如何选择最佳药物，需要考量三方面因素：首先综合疗效，包括ORR、PFS甚至OS；其次在特别情况下的疗效，如脑转移的预防、出现脑转移的PFS、CNS的ORR等；此外还要特别关注药物耐受性，如III-IV级AE、SAE、Fatal AE(致死性不良事件)、治疗相关性的副作用等。一线治疗NSCLC需要结合患者特点，综合以上治疗标准优化治疗方案。

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