标签：  奥西替尼

去年奥西替尼纳入医保，价格大幅下降，在普通家庭普及之后，随之而来的问题显得十分严峻，那就是“奥西替尼/9291/奥希替尼耐药后怎么办？”

而年初至今，公众号和笔者微信都相继收到许多患者家属关于奥西替尼耐药后该如何处理的询问，今天我就把迄今为止相关的研究汇总下，整理成文，供读者参考。

1试验一

Oxnard GR等人于2017年11月完成的一项试验中，研究了143名对先前EGFR-TKI耐药的、目前正在接受奥西替尼进行治疗的T790M阳性突变的NSCLC患者，在患者对奥西替尼产生耐药性之后进行了肿瘤组织活检并对基因进行测序，并对可用的血浆样品进行基因分析从而交叉对比。

结果显示，143名患者中41人（28名女性、占比68%）在对奥西替尼耐药后获得了新一代肿瘤基因测序，其中13名患者还携带有T790M基因（占比32%）、在这13名患者中有9位是EGFR-C797S突变（占比22%），而28人丢失T790M基因（占比68%）、这28人检测到包含获得性KRAS突变和其他靶向基因融合在内的一系列耐药机制。

T790M基因丢失的患者对奥西替尼的耐药时间较短，与T790M基因携带的患者时间对比是6.1个月 VS 15.2个月，这也说明了T790M基因的丢失与奥西替尼有效时间缩短有很大的关系。

2试验二

Zhao S等人也在中国做了类似的试验分析，84名接受奥西替尼治疗的患者，其中31名在对奥西替尼耐药后进行了T790M突变基因检测，16位患者还携带有T790M突变基因、15名患者丢失。T790M基因的丢失与奥西替尼反应持续时间缩短有着显著的相关关系（P=0.0005）。另外，T790M基因丢失组的总生存期（OS）同样也发生了减少（P=0.021）。T790M基因丢失组 VS 携带组的客观反应率（ORR）为26.7% VS 31.3%。

3

阿斯利康试验研究

在2018年10月19日阿斯利康官网上，公布了公司正在开展一项名为ORCHARD的开放标签、多中心、多种药物的II期临床试验，试验主要研究对象是一线使用奥希替尼（Tagrisso，阿斯利康原研版奥西替尼）进展后的NSCLC患者。试验成果将于2019年下半年公布，届时笔者将第一时间给各位老铁整理发布。

在此通告中、阿斯利康又着重说明了FLAURA试验和AURA3试验中关于奥西替尼耐药的基因突变情况。

FLAURA研究

在一线使用奥西替尼治疗的NSCLC患者中，耐药主要原因是发生MET增生（15%）和EGFR-C797S突变（7%），之后是HER2增生、PIK3CA突变和RAS突变（2-7%）。

AURA3研究

在二线使用奥西替尼治疗的NSCLC患者中，共73名患者完成了在基线的EGFR突变（L858R，19外显子缺失或T790M）检测，有60%患者耐药原因不明，有36名患者（49%）发生了T790M缺失（阴影部分）

EGFR基因突变（占比21%）中主要原因是EGFR-C797突变（占比15%，C797S突变10人，C797G突变1人）。

非EGFR基因突变有：MET增生（占比19%，14人），HER2增生（占比5%，4人），PIK3CA突变（占比4%，3人），BRAF-V600E突变（占比4%，3人），KRAS突变（占比1%，1人），以及融合突变：FGFR3、RET和NTRK（占比4%，3人）如下图所示：

综上，可以得出结论：

1、接受奥西替尼治疗后进展的患者，不具备相对稳定和占多数的耐药突变；

2、按照T790M基因是否依然携带，可分为两组——T790M基因携带者组和T790M基因缺失组，接近一半的奥西替尼进展患者发生T790M基因缺失，携带者组在接受奥西替尼治疗时耐药时间长、缺失组耐药时间短；

3、最常见的耐药基因驱动因素是C797X突变（C797S和C797G，占比21%）和MET扩增（占比19%）。

4治疗方案

对于第三代TKI耐药后的治疗方案，如下图a所示，图的左侧部分代表EGFR突变的耐药机制，右侧部分是非EGFR突变的耐药机制。星星表示突变，红色表示抑制、绿色箭头表示激活。在浅黄色面板中指定了临床实验，参考了正在进行的联合治疗试验（第三代EGFR抑制剂加括号中的化合物），详情参考下图b。

下面再着重说明下EGFR基因突变路径及相应治疗方案，如下图所示，第一代和第二代EGFR-TKI可以抑制EGFR突变；若继续EGFR突变、变成T790M突变、则用第三代EGFR-TKI、主要是奥西替尼，若是非EGFR突变的耐药机制、则采用相应突变的抑制剂+第三代TKI；第三代TKI耐药后，若继续EGFR突变、则分三种，一种是C797S与T790M反式结构、则采用一代EGFR抑制剂+三代EGFR抑制剂，第二种是C797S与T790M顺势结构、若是19外显子突变则采用布加替尼+西妥昔单抗，若是L858R突变则采用EAI045+西妥昔单抗，第三种是T790M丢失、EGFR-C797S突变、则采用一代或二代EGFR抑制剂；第三代TKI耐药后，若非EGFR突变的耐药机制、则采用相应突变的抑制剂+第三代TKI。

最后，还可以通过检测PD-L1免疫组化检查，若是PD-L1表达50%以上，则免疫疗法可作为一种选择方案。目前已经明确有驱动突变（如EGFR突变、ALK融合）的晚期肺腺癌患者一、二线免疫治疗并无获益，但三线治疗以后的免疫治疗呢？

ATLANTIC研究结果显示在3线及以后的PD-L1单抗治疗中，驱动突变阴性患者的客观缓解率和持续缓解时间仍然优于驱动突变阳性的患者。驱动突变阳性患者中PD-L1≥25%的患者相比PD-L1<25%的患者客观缓解率更高。

绘佳医疗www.zhonghuijia.cn

专注于为大病患者减轻治疗花销

打造全民健康管理体系

联系方式 【微信：hjjk1002】【微信：hjjk0006】