2019年5月15日，重磅消息传来，由著名药企辉瑞开发的二代EGFR靶向药物达克替尼（Dacomitinib，商品名：多泽润®）在中国获批上市了！用于EGFR基因敏感突变（19号外显子缺失突变或21号外显子L858R 突变）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

2018年全球癌症统计报告显示，我国肺癌在各类癌症的发病率和死亡率中均居于榜首，是第一大恶性肿瘤。其中，NSCLC约占全部肺癌病例的85%。据统计，75%的NSCLC患者在确诊时癌症已经转移或处于晚期，他们的5年生存率只有5%。

在中国非小细胞肺癌患者中，EGFR是最常见的突变类型，发生率近50%。最常见的激活性突变为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，它们占已知激活性EGFR突变的80%。对于这类肿瘤的治疗仍然是一个重大挑战。

肺癌各类EGFR突变药物的区别

提起肺癌的EGFR靶向药物，众所周知的有一代药物吉非替尼（易瑞沙®）、厄洛替尼（特罗凯®）、埃克替尼（凯美纳®），二代药物阿法替尼（吉泰瑞®），三代药物奥希替尼（泰瑞沙®）。

那么，它们之间都有哪些区别呢？

EGFR靶向药除了时间先后以外，还在药物设计目标上有所不同：

一代药物主要抑制主流的EGFR突变蛋白（可逆）；

二代药物除了抑制主流的EGFR突变蛋白（不可逆），还能抑制EGFR相关的蛋白；

三代药物除了抑制主流的EGFR突变蛋白，对T790M导致的耐药突变蛋白依然有效（不可逆）。

达克替尼属于二代药物，和一代药物相比，它有两个显著不同：

第一，它和EGFR蛋白是不可逆结合，一旦和突变蛋白结合就很牢固了，类似于阿法替尼的结合方式，因而理论上能有更好和更持久的抑制效果。

第二，除了EGFR蛋白，它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，因而可以对付EGFR以外的其他突变，也可能延缓部分患者的耐药问题。

“史上最强”二代EGFR-TKI——完胜吉非替尼

达克替尼的获批，主要是源于ARCHER 1050研究，在这项452名患者参与的随机国际性多中心开放标签III期临床研究的结果中：达克替尼组的中位无进展生存期为14.5个月，吉非替尼组为9.2个月——整整延长了患者无进展生存期半年左右。说的通俗点，就是二代达克替尼更不容易耐药。

最关键的总生存期数据，在2018年ASCO年会上，答案也被揭晓：达克替尼中位总生存时间为34.1个月，吉非替尼为26.8个月，整整提高了7.3个月！达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药！

鉴于良好临床表现，2018年9月27日达克替尼率先在美国获批，并被美国NCCN指南推荐用于晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。

除了主要临床疗效显著以外，研究结果表明达克替尼还具有以下四个特点：

第一，达克替尼对EGFR的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近。这和第一代药物不一样，它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此，如果是21号外显子突变患者，用达克替尼可能是更好的选择。

第二，达克替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的总生存期改善能力。这一点至关重要，显示出达克替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。

第三，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。当然，因为截至数据离报道相隔了8个月，实际的达克替尼组脑转移患者可能会增加，但仍然提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。

第四，阿法替尼曾因为对于HER蛋白的广泛抑制，导致了较高的不良反应发生率。严重时，治疗不得不因此中断，甚至永久停用，影响患者的持续用药和治疗。

达克替尼也不例外，在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）之前，达克替尼的前景不被看好，关键的原因就是达克替尼疗效上并没有优于一代药物，而副作用又大一些。

但之后针对这个问题开展的达克替尼剂量调整试验的回顾性分析研究发现，初始剂量使用45mg，在用药几周后，根据患者耐受性可以降低剂量至30mg，既不影响疗效，又降低了副作用！

在一代靶向药物良好效果基础上，达克替尼再次把治疗标准拔高了。现在，EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用达克替尼，平均总生存时间已经接近3年，这是很了不起的数据！

相信奇迹，相信希望！