乳腺癌是女性发病率最高、死亡率居第二的恶性肿瘤，其中，HER-2阳性的乳腺癌约占所有类型的四分之一，凶险之处在于侵袭性更强、进展更快、恶性程度更深，手术治疗后仍易快速发生复发或转移。

幸运的是，一系列靶向HER2的药物不断问世，尤其是克星药物曲妥珠单抗大显神威，大幅度提高了该类型乳腺癌患者的生存期。

近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的热点。相较于黑色素瘤、肺癌等，乳腺癌的疗效不尽如人意，学术界认为其原因在于乳腺癌细胞没有免疫原性，对免疫疗法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年会上公布的一些数据，让我们看到一些别样的风景。

聊数据之前，我们先了解乳腺癌免疫的两个重要概念。一个是肿瘤浸润淋巴细胞，另一个是肿瘤微环境。

肿瘤浸润淋巴细胞

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肿瘤免疫治疗中是一个重要概念，是指聚集在肿瘤病灶区域内的淋巴细胞。

既往研究显示在多种实体瘤中TILs具有潜在的疗效评估和预后价值，乳腺癌也不例外。从分型上说，三阴性乳腺癌的TILs水平最高，HER2阳性乳腺癌次之，激素受体阳性/HER2阴性型TILs水平相对最低。同一类型的乳腺癌，TILs水平越高，免疫治疗的效果和预后越好。

肿瘤微环境

万事须有“度”，免疫系统也不例外。免疫系统也会受加油和刹车两个踏板的控制，在正常情况下能稳步前进，也会不超速引起过敏。肿瘤的发生打破这一稳定，它猛踩刹车迫使免疫系统“减速”。

在乳腺癌病灶中，免疫系统以T淋巴细胞为主（70%-80%），其次是B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）以及呈递抗原的树突状细胞。以上各类细胞攻击肿瘤的步伐就会被“限速”，肿瘤就能逃逸和进展。

那么免疫治疗的目的，就是猛加油门，驱动更多的正义部队T淋巴细胞打入敌军，迁移并渗透到肿瘤微环境中，识别肿瘤特异性抗原，最终杀伤肿瘤细胞。

免疫疗法应用于

HER2阳性乳腺癌的证据

证据一，HER2阳性的乳腺癌细胞周围会存在大量TILs。

证据二，在乳腺癌中，PD-L1主要表达于TILs上，而不在肿瘤细胞上，所以周围聚集大量TILs的HER2阳性乳腺癌细胞应该也对PD-1类抗体敏感。

证据三，抗HER2的曲妥珠单抗本来就能通过免疫机制杀伤乳腺癌细胞。因此曲妥珠单抗与PD-1抗体的联合应用很可能有加成作用。

证据四，乳腺癌的肿瘤突变负荷（TMB）水平位于所有肿瘤的中等水平，理论上对免疫疗法应该是有一定响应的。

所以，如果选择合适的乳腺癌亚型，合适的方案在合适的时机实施免疫疗法，就会增加胜算。最近在欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）乳腺癌分会上，参会的Evandro 教授为我们总结了免疫疗法应用于HER2阳性乳腺癌的一些启示和指引。

1）PD-1抑制剂仅对PD-L1阳性的亚型有效。

2）PD-1抑制剂对TILs高水平的亚型有效。

■  K药+曲妥珠单抗对PD-L1阳性患者疗效显著

一项针对HER2阳性的转移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究显示，PD-1单抗K药 (Keytruda，默沙东)+曲妥珠有协同作用，其客观缓解率达15%，中位随访达13.6个月。其中PD-L1阳性患者客观缓解率为15.2%。疾病控制率为24%。PD-L1阳性患者的中位疾病控制持续时间为11个月，5例患者仍接受治疗，截至统计时，仍未出现疾病进展。但对PD-L1阴性患者临床受益不明显。

■  阿特珠单抗联合T-DM1对PD-L1阳性及TILs高水平亚型有效

一项针对200名HER2阳性的局部晚期及转移性乳腺癌患者的随机II期临床试验显示：

阿特珠单抗（Atezolizumab）与T-DM1联合方案对于PD-L1阳性亚型的中期无进展生存期从6.8个月延长至8.2个月，对TILs高水平亚型的患者，中期无进展生存期从5.3个月延长至8.5个月，但对PD-L1阴性及TIL低水平亚型的患者没有明显收益。

总之，免疫治疗是HER2阳性乳腺癌患者可期待的新治疗策略，尤其是PD-1/PD-L1抗体取得了令人欣喜的研究成果。对于免疫治疗机制的探索有助于对乳腺癌免疫基础的了解，而各类治疗策略的治疗潜力仍须进一步研究。了解免疫治疗的反应模式、探究联合治疗的疗效及安全性、确定可靠的免疫标志物是未来的研究方向。

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