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格列卫耐药后怎么办?没关系还有达沙替尼

格列卫耐药后怎么办?今天介绍百时美施贵宝的达沙替尼。


尼罗替尼(nilotinib,商品名Tasigna,诺华研究的格列卫进化版)的抑制效果是格列卫的10-50倍,但本文即将介绍的达沙替尼,其对Bcr-Abl1蛋白的抑制作用是格列卫的325倍、尼罗替尼的16倍

获批适应症


新确诊处于慢性期(CP)费城染色体阳性慢性髓细胞白血病(Ph+CML)的成人患者。


对格列卫进展或不能耐受的Ph+CML成人患者


对其他治疗方案进展或不能耐受的Ph+ALL成人患者


1岁及以上的慢性期Ph+CML儿童患者


结合化疗,用于1岁及以上新确诊的Ph+ALL儿童患者



用法用量


整片吞服,不可嚼碎或掰断,早晚服用、随餐或空腹皆可。


慢性期Ph+CML,推荐剂量100mg,一日一次。


加速期CML、急性期CML或Ph+ALL,推荐剂量140mg,一日一次。




药物机理


达沙替尼是一种激酶抑制剂,可抑制——


费城染色体融合基因:BCR-ABL,


SRC家族 (SRC, LCK, YES, FYN), 

编者注:人类SRC基因产物c-Src在人类多种肿瘤细胞中过度表达并高度激活,且src的活化将激活与肿瘤恶化有关的MAPK和PI3K/Akt途径


干细胞因子受体:c-KIT, 


肝蛋白受体:EPHA2,


血小板衍生生长因子受体:PDGFR-α、PDGFR-β。


达沙替尼可抑制CML和ALL细胞系中过度表达的BCR-ABL活性,且可以克服由BCR-ABL激酶结构域突变引起的格列卫耐药性,同时抑制,包括c-KIT、SRC家族激酶(LYN,HCK)和多药抗性基因过表达在内的、替代信号传导途径的激活。如下图所示,黄色闪电状则表示达沙替尼作用位置。


临床试验症


新确诊慢性期CML


一项开放标签、全球多中心的随机试验中,招募519名新确诊的慢性期CML患者,按照1:1的比例随机分配成达沙替尼组(259人,100mg口服,一日一次) VS 格列卫组(260人,400mg口服,一日一次),两组的中位数年龄分别为46岁和49岁,65岁及以上比例分别为10%和11%,男性占比分别为59%和41%。试验的主要终点是12个月内确诊的完全细胞遗传学反应CCyR的发生率。


确认的CCyR被定义为连续两次、相隔至少28天检测到的CCyR

主要分子反应被定义为BCR-ABL比率≤0.1%


试验结果表明,达沙替尼组确认CCyR的中位数时间是3.1个月(199人)、格列卫组是5.6个月(177人),两组确认MMR的中位数时间为6.3个月(135人) VS 9.2个月(88人)。在12个月内,两组确认CCyR的比例为76.8% VS66.2%,MMR的比例为52.1% VS 33.8%。试验数据表明,相比格列卫、达沙替尼在新确诊慢性期的CML患者中有更佳的效果


对格列卫进展或不耐受CML/Ph+ALL


一项试验中招募对格列卫耐药或不能耐受的患者,其中1158人是慢性期CML患者,858人是加速期、急变期的CML患者,130人是Ph+ALL患者。试验中48%是女性,81%是白人,25%年龄不小于65岁,大多数患者的病史很长、并且有广泛的既往治疗,包括格列卫、细胞毒性化疗、干扰素和干细胞移植。总体而言,80%的患者患有格列卫耐药性疾病,20%的患者对格列卫不耐受。接受400-600mg/天剂量格列卫的患者比例为60%,接受>600mg/天剂量格列卫患者比例为40%。


慢性期CML的主要终点是主要细胞遗传学反应MCyR,定义为Ph+造血细胞的消除(CCyR)或显着减少(至少65%,部分细胞遗传学反应)。加速期、急变期期CML和Ph+ALL的主要终点是主要血液学反应MaHR,定义为血液学反应CHR或没有白血病证据NEL。


慢性期CML

剂量优化研究:招募670名慢性期CML患者、其中497名对格列卫耐药,随机分为达沙替尼100mg每日一次 VS 140mg每日一次 VS 50mg每日两次 VS 70mg每日两次,以评估达沙替尼一日一次VS一日两次的有效性和安全性,主要疗效终点是格列卫耐药CML患者的MCyR。中位治疗时间为22个月。


结果表明在所有的治疗组中,每日一次与每日两次的效果相同,且每日100mg与140mg剂量效果也相同


在167人的100mg每日一次组,血液反应率CHR比例为92%,主要细胞遗传学反应率MCyR比例为63%,完整细胞遗传学反应CCyR比例为50%


高阶期CML和Ph+ALL

同上一个试验相同,招募611名高阶期CML患者(加速期,髓性急变期,淋巴急变期),分为140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组,两组的中位治疗持续时间约为6个月,结果显示两组的疗效相当。其中140mg每日一次组用于治疗对格列卫耐药或不耐受的高阶期CML和Ph+ALL患者的试验效率数据如下。


试验结果表明,接受140mg每日一次治疗,加速期CML的主要血液学反应MaHR中位时间是1.9个月,髓性急变期CML和淋巴性急变期CML的MaHR中位时间分别为1.9个月1.8个月


对于髓性急变期CML,140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为8个月 VS 9个月


对于淋巴性急变期CML,140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为5个月 VS 8个月


对于Ph+ALL,140mg每日一次组的MaHR中位持续时间为4.6个月,40mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的中位无进展期mPFS为4.0个月 VS 3.5个月


不良反应


严重不良反应有:血液细胞数量低下(可引起发烧或感染),流血问题(不寻常的出血或皮肤瘀伤、鲜红色或深色焦油状的大便、警觉性降低、头痛、或逻辑混乱),体液滞留(全身肿胀、体重增加、呼吸急促、干咳、深呼气时候胸痛),心脏问题(心率异常、心脏病或心脏病发作),肺动脉高压,严重的皮肤反应(皮肤灼烧感、口腔或喉咙疼痛、皮肤或口腔气泡剥落),肿瘤裂解综合症,儿童的成长和发展减缓。


单独用达沙替尼的常见不良反应有:腹泻,头痛,皮疹,呼吸急促,疲劳,恶心,肌肉疼痛。

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药物机理


达沙替尼是一种激酶抑制剂,可抑制——


费城染色体融合基因:BCR-ABL,


SRC家族 (SRC, LCK, YES, FYN), 

编者注:人类SRC基因产物c-Src在人类多种肿瘤细胞中过度表达并高度激活,且src的活化将激活与肿瘤恶化有关的MAPK和PI3K/Akt途径


干细胞因子受体:c-KIT, 


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血小板衍生生长因子受体:PDGFR-α、PDGFR-β。


达沙替尼可抑制CML和ALL细胞系中过度表达的BCR-ABL活性,且可以克服由BCR-ABL激酶结构域突变引起的格列卫耐药性,同时抑制,包括c-KIT、SRC家族激酶(LYN,HCK)和多药抗性基因过表达在内的、替代信号传导途径的激活。如下图所示,黄色闪电状则表示达沙替尼作用位置。


临床试验症


新确诊慢性期CML


一项开放标签、全球多中心的随机试验中,招募519名新确诊的慢性期CML患者,按照1:1的比例随机分配成达沙替尼组(259人,100mg口服,一日一次) VS 格列卫组(260人,400mg口服,一日一次),两组的中位数年龄分别为46岁和49岁,65岁及以上比例分别为10%和11%,男性占比分别为59%和41%。试验的主要终点是12个月内确诊的完全细胞遗传学反应CCyR的发生率。


确认的CCyR被定义为连续两次、相隔至少28天检测到的CCyR

主要分子反应被定义为BCR-ABL比率≤0.1%


试验结果表明,达沙替尼组确认CCyR的中位数时间是3.1个月(199人)、格列卫组是5.6个月(177人),两组确认MMR的中位数时间为6.3个月(135人) VS 9.2个月(88人)。在12个月内,两组确认CCyR的比例为76.8% VS66.2%,MMR的比例为52.1% VS 33.8%。试验数据表明,相比格列卫、达沙替尼在新确诊慢性期的CML患者中有更佳的效果


对格列卫进展或不耐受CML/Ph+ALL


一项试验中招募对格列卫耐药或不能耐受的患者,其中1158人是慢性期CML患者,858人是加速期、急变期的CML患者,130人是Ph+ALL患者。试验中48%是女性,81%是白人,25%年龄不小于65岁,大多数患者的病史很长、并且有广泛的既往治疗,包括格列卫、细胞毒性化疗、干扰素和干细胞移植。总体而言,80%的患者患有格列卫耐药性疾病,20%的患者对格列卫不耐受。接受400-600mg/天剂量格列卫的患者比例为60%,接受>600mg/天剂量格列卫患者比例为40%。


慢性期CML的主要终点是主要细胞遗传学反应MCyR,定义为Ph+造血细胞的消除(CCyR)或显着减少(至少65%,部分细胞遗传学反应)。加速期、急变期期CML和Ph+ALL的主要终点是主要血液学反应MaHR,定义为血液学反应CHR或没有白血病证据NEL。


慢性期CML

剂量优化研究:招募670名慢性期CML患者、其中497名对格列卫耐药,随机分为达沙替尼100mg每日一次 VS 140mg每日一次 VS 50mg每日两次 VS 70mg每日两次,以评估达沙替尼一日一次VS一日两次的有效性和安全性,主要疗效终点是格列卫耐药CML患者的MCyR。中位治疗时间为22个月。


结果表明在所有的治疗组中,每日一次与每日两次的效果相同,且每日100mg与140mg剂量效果也相同


在167人的100mg每日一次组,血液反应率CHR比例为92%,主要细胞遗传学反应率MCyR比例为63%,完整细胞遗传学反应CCyR比例为50%


高阶期CML和Ph+ALL

同上一个试验相同,招募611名高阶期CML患者(加速期,髓性急变期,淋巴急变期),分为140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组,两组的中位治疗持续时间约为6个月,结果显示两组的疗效相当。其中140mg每日一次组用于治疗对格列卫耐药或不耐受的高阶期CML和Ph+ALL患者的试验效率数据如下。


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对于髓性急变期CML,140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为8个月 VS 9个月


对于淋巴性急变期CML,140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为5个月 VS 8个月


对于Ph+ALL,140mg每日一次组的MaHR中位持续时间为4.6个月,40mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的中位无进展期mPFS为4.0个月 VS 3.5个月


不良反应


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