格列卫耐药后怎么办？今天介绍百时美施贵宝的达沙替尼。

尼罗替尼（nilotinib，商品名Tasigna，诺华研究的格列卫进化版）的抑制效果是格列卫的10-50倍，但本文即将介绍的达沙替尼，其对Bcr-Abl1蛋白的抑制作用是格列卫的325倍、尼罗替尼的16倍。

获批适应症

新确诊处于慢性期（CP）费城染色体阳性慢性髓细胞白血病（Ph+CML）的成人患者。

对格列卫进展或不能耐受的Ph+CML成人患者

对其他治疗方案进展或不能耐受的Ph+ALL成人患者

1岁及以上的慢性期Ph+CML儿童患者

结合化疗，用于1岁及以上新确诊的Ph+ALL儿童患者

用法用量

整片吞服，不可嚼碎或掰断，早晚服用、随餐或空腹皆可。

慢性期Ph+CML，推荐剂量100mg，一日一次。

加速期CML、急性期CML或Ph+ALL，推荐剂量140mg，一日一次。

药物机理

达沙替尼是一种激酶抑制剂，可抑制——

费城染色体融合基因：BCR-ABL,

SRC家族 (SRC, LCK, YES, FYN), 

编者注：人类SRC基因产物c-Src在人类多种肿瘤细胞中过度表达并高度激活，且src的活化将激活与肿瘤恶化有关的MAPK和PI3K/Akt途径

干细胞因子受体：c-KIT, 

肝蛋白受体：EPHA2，

血小板衍生生长因子受体：PDGFR-α、PDGFR-β。

达沙替尼可抑制CML和ALL细胞系中过度表达的BCR-ABL活性，且可以克服由BCR-ABL激酶结构域突变引起的格列卫耐药性，同时抑制，包括c-KIT、SRC家族激酶（LYN，HCK）和多药抗性基因过表达在内的、替代信号传导途径的激活。如下图所示，黄色闪电状则表示达沙替尼作用位置。

临床试验症

新确诊慢性期CML

一项开放标签、全球多中心的随机试验中，招募519名新确诊的慢性期CML患者，按照1：1的比例随机分配成达沙替尼组（259人，100mg口服，一日一次） VS 格列卫组（260人，400mg口服，一日一次），两组的中位数年龄分别为46岁和49岁，65岁及以上比例分别为10%和11%，男性占比分别为59%和41%。试验的主要终点是12个月内确诊的完全细胞遗传学反应CCyR的发生率。

确认的CCyR被定义为连续两次、相隔至少28天检测到的CCyR

主要分子反应被定义为BCR-ABL比率≤0.1％

试验结果表明，达沙替尼组确认CCyR的中位数时间是3.1个月（199人）、格列卫组是5.6个月（177人），两组确认MMR的中位数时间为6.3个月（135人） VS 9.2个月（88人）。在12个月内，两组确认CCyR的比例为76.8% VS66.2%，MMR的比例为52.1% VS 33.8%。试验数据表明，相比格列卫、达沙替尼在新确诊慢性期的CML患者中有更佳的效果。

对格列卫进展或不耐受CML/Ph+ALL

一项试验中招募对格列卫耐药或不能耐受的患者，其中1158人是慢性期CML患者，858人是加速期、急变期的CML患者，130人是Ph+ALL患者。试验中48%是女性，81%是白人，25%年龄不小于65岁，大多数患者的病史很长、并且有广泛的既往治疗，包括格列卫、细胞毒性化疗、干扰素和干细胞移植。总体而言，80％的患者患有格列卫耐药性疾病，20％的患者对格列卫不耐受。接受400-600mg/天剂量格列卫的患者比例为60％，接受>600mg/天剂量格列卫患者比例为40%。

慢性期CML的主要终点是主要细胞遗传学反应MCyR，定义为Ph+造血细胞的消除（CCyR）或显着减少（至少65％，部分细胞遗传学反应）。加速期、急变期期CML和Ph+ALL的主要终点是主要血液学反应MaHR，定义为血液学反应CHR或没有白血病证据NEL。

慢性期CML

剂量优化研究：招募670名慢性期CML患者、其中497名对格列卫耐药，随机分为达沙替尼100mg每日一次 VS 140mg每日一次 VS 50mg每日两次 VS 70mg每日两次，以评估达沙替尼一日一次VS一日两次的有效性和安全性，主要疗效终点是格列卫耐药CML患者的MCyR。中位治疗时间为22个月。

结果表明在所有的治疗组中，每日一次与每日两次的效果相同，且每日100mg与140mg剂量效果也相同。

在167人的100mg每日一次组，血液反应率CHR比例为92%，主要细胞遗传学反应率MCyR比例为63%，完整细胞遗传学反应CCyR比例为50%。

高阶期CML和Ph+ALL

同上一个试验相同，招募611名高阶期CML患者（加速期，髓性急变期，淋巴急变期），分为140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组，两组的中位治疗持续时间约为6个月，结果显示两组的疗效相当。其中140mg每日一次组用于治疗对格列卫耐药或不耐受的高阶期CML和Ph+ALL患者的试验效率数据如下。

试验结果表明，接受140mg每日一次治疗，加速期CML的主要血液学反应MaHR中位时间是1.9个月，髓性急变期CML和淋巴性急变期CML的MaHR中位时间分别为1.9个月和1.8个月。

对于髓性急变期CML，140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为8个月 VS 9个月。

对于淋巴性急变期CML，140mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的MaHR中位持续时间为5个月 VS 8个月。

对于Ph+ALL，140mg每日一次组的MaHR中位持续时间为4.6个月，40mg每日一次组 VS 70mg每日两次组的中位无进展期mPFS为4.0个月 VS 3.5个月。

不良反应

严重不良反应有：血液细胞数量低下（可引起发烧或感染），流血问题（不寻常的出血或皮肤瘀伤、鲜红色或深色焦油状的大便、警觉性降低、头痛、或逻辑混乱），体液滞留（全身肿胀、体重增加、呼吸急促、干咳、深呼气时候胸痛），心脏问题（心率异常、心脏病或心脏病发作），肺动脉高压，严重的皮肤反应（皮肤灼烧感、口腔或喉咙疼痛、皮肤或口腔气泡剥落），肿瘤裂解综合症，儿童的成长和发展减缓。

单独用达沙替尼的常见不良反应有：腹泻，头痛，皮疹，呼吸急促，疲劳，恶心，肌肉疼痛。

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