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ErbB家族的4个人表皮生长因子受体成员，ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4，如下图所示，而在人体中上述4位受体又可称之为HER1、HER2、HER3、HER4，其中HER1又名EGFR、就是那个在NSCLC中的重要靶点EGFR。

4个家族成员的信号传导在细胞的生长和分裂中起着非常重要的作用，对于乳腺癌来讲，在研究中发现、有15-20%的乳腺癌患者的细胞表面发现大量增生的HER2受体，后来基于各项研究结论，HER2毫无疑问的成为了乳腺癌的一个重要靶点。

那么其他3位成员呢？先说HER1、也就是EGFR，在2005年-2016年期间，有10项试验、用了4种EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗和帕尼单抗）来治疗乳腺癌，在这10项试验中，有9项涉及局部晚期或转移性乳腺癌，研究人员给患者单独使用EGFR抑制剂或是与化疗联用。然而，要么有超过98%的患者对药物没有响应，要么患者的无进展生存期与化疗相比并不能得到延长，总之，这9项试验无一例外的失败了。试验结果说明，尽管基础研究表明，EGFR的扩增会促进乳腺肿瘤的发展和转移，降低患者的存活率，但在实际的临床应用中，靶向EGFR并不能带来比化疗更强的治疗效果，甚至还可能会增加额外的不良影响。

再说HER3和HER4，目前没有充足的证据表明ErbB3过表达、组成型激活或单独的突变可以导致癌变，HER3最常见与HER2结合成活性异二聚体，而作为异二聚化配偶体的HER2，才是重要的靶点。对于HER4，同样被证明其突变或扩增与癌症有关、在多种癌症中存在，但是研究得并不深入，对乳腺癌治疗和预后的影响也不是十分明确，而且，HER4突变仅在1-2%的东亚癌症患者中存在，如下图所示。

好，到这里，让我们总结下，HER2是存在于细胞表面负责细胞的生长和分裂的蛋白，在15%-20%的乳腺癌患者的细胞表面，有大量增生的HER2蛋白、这些增生的蛋白导致癌细胞的增长，这部分HER2增生的乳腺癌称作HER2阳性乳腺癌，如下面视频所示。对于发生概率为15%-20%的HER2阳性乳腺癌患者，针对HER2为靶点的药物就应运而生。

2赫赛汀

在20世纪80年代末，HER2作为治疗靶点被确认后，科学家们开始寻求阻断HER2的方法，因为HER2是受体、那首先被想到的就是单克隆抗体（下文简称单抗），它们可以“代替”生长因子与HER2结合，阻止调节细胞生长增殖的信号的传递，第一个单抗就是被基因泰克公司（Genentech，后被罗氏收购）研发出来的赫赛汀。

商品名：赫赛汀Herceptin（1998年9月美国上市）

通用名：曲妥珠单抗Trastuzumab

规格：440mg(20ml)/Vial

原研：罗氏Roche

仿制：印度Mylan

中国上市情况：2002年9月上市，2017年已入医保

靶点：HER-2

 

获批适用症

1、 转移性乳腺癌

✨适用于HER-2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。

✨初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关不良反应。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。

 

2、乳腺癌辅助治疗

✨✨适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER-2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。

✨用法用量：在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg初始负荷量后接着每 3周6 mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。

 

3、转移性胃癌

✨联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER-2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。（HER2 过度表达定义为 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+）

✨用法用量：建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。

作用机理与临床数据

赫赛汀于1998年9月在美国上市，目前全球已有超过72万名患者因使用赫赛汀而获益。其中，有80%左右的早期乳腺癌患者使用赫赛汀后得到治愈。对于晚期患者，赫赛汀也能提高患者生存质量。赫赛汀也因此被很多乳腺癌患者称为"救命药"。

如上面视频展示的那样，赫赛汀是一种与HER2结合的抗体，有助于阻断可导致癌症生长的信号传导，赫赛汀还会招募通常可以对抗感染的免疫细胞，帮助破坏癌细胞。但因为HER2存在于所有细胞中，赫赛汀也可能影响健康细胞。

乳腺癌的大型临床试验HERA(BO16348) 研究中包括来自中国的 122 例患者（观察组 54 例和曲妥珠单抗 1 年治疗组 68 例）。在 HERA (BO16348)进行 DFS 分析时，中国患者中观察组和曲妥珠单抗 1 年治疗组的 2 年无病生存率分别为81.4%和 92.9%，曲妥珠单抗 1 年治疗降低患者疾病复发转移或死亡风险(HR 0.29, 95% CI 0.08-1.08, p=0.0489) 。

赫赛汀最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。

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