在临床实践中，肿瘤患者均存在不同程度和种类的基因突变，不同类型的突变对PD-1/PD-L1单抗疗效的影响也不一样。目前在众多临床研究中，均挖掘和发现了不同基因突变下免疫治疗的效果，下面我们来看一看现在的研究情况。

Part.1

 有些突变可能与PD-1/PD-L1 
 单抗治疗“八字不合” 

 1.有些突变的患者，
一线使用PD-1/PD-L1单抗疗效远不及靶向药

在目前临床实践指南中，有EGFR、ALK、MET基因第14号外显子跳跃突变等基因突变的肺癌患者，一线治疗首选靶向治疗，但在耐药后可以考虑使用PD-1/PD-L1单抗[1]。

多项临床研究显示，对于携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者，PD-1/PD-L1单抗的有效率只有3%～7%[2]，远不如靶向治疗；而如果将靶向治疗与PD-1/PD-L1单抗联合，免疫相关性肺炎的发生率高（TATTON和CAURAL研究均因此提前终止）[3, 4]；那如果在耐药后使用行不行？目前针对这一块的数据尚不成熟。但有研究显示，在EGFR TKI耐药后使用PD-1/PD-L1单抗，造成了肿瘤的爆发进展——肿瘤生长速度超过治疗前的两倍，或肿瘤体积增大超过了50%，或从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月；但另一方面，OAK研究的结果提示，对于EGFR或ALK靶向药耐药的患者，atezolizumab或者化疗是有效的 [2, 5~7]。而Keynote-189和IMPOWER 150研究也提示，无论是否携带EGFR或ALK突变的患者，一线用PD-1/PD-L1单抗联合化疗+贝伐珠单抗，也可显著改善生存[8, 9]。因此，对于这类突变或者，到底能否使用PD-1/PD-L1单抗，目前还没有定论。

除了上面提到的突变，近来的研究发现，携带SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变的癌症患者，也可能不适合用PD-1/PD-L1单抗[10, 11]。

 2.有这些突变的患者，
用PD-1/PD-L1单抗可能等于“白用”

研究发现，如果患者携带JAK、B2M等基因突变，那么，就会对PD-1/PD-L1单抗耐药，使得这类药物完全无法起效。

之所以会这样，是因为JAK、B2M基因都在T细胞杀伤肿瘤过程中发挥着关键作用。而PD-1/PD-L1单抗正是通过接触T细胞上免疫检查点的“刹车”作用来起效的。因此，一旦JAK、B2M等突变，就可能导致PD-1/PD-L1单抗“有力没处使”。

一项回顾性研究比较了黑色素瘤和结直肠癌患者中，不同突变对PD-1/PD-L1单抗疗效的影响，结果发现，只要存在JAK、B2M这两个突变中的一种，PD-1/PD-L1单抗均无效[12]。

 3.有这些突变的患者，
用PD-1/PD-L1单抗可能会非常危险

上文提到过，一部分EGFR或ALK突变患者，在靶向药耐药后使用PD-1/PD-L1单抗可能导致肿瘤爆发进展。但现实中，还有一部分患者，即便把PD-1/PD-L1单抗作为一线治疗也可能出现肿瘤的爆发进展。

进一步研究发现，这些出现爆发性进展的患者，携带MDM2/MDM4以及11号染色体13区带相关基因（CCND1,FGF3, FGF4, FGF19）等基因变异[13]。因此，研究者推测，存在这类突变的患者，使用PD-1/PD-L1单抗，不仅不会有效，还可能危及生命造成危险。

Part.2

 有些基因突变与PD-1/PD-L1单抗是“天作之合” 

尽管上述基因突变对于PD-1/PD-L1单抗都不“友好”，但也有一些突变，是能增强PD-1/PD-L1单抗的疗效的。目前已发现的这类基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。

一项回顾性研究发现，携带BRCA突变的乳腺癌患者，使用PD-1/PD-L1单抗后，疾病控制率高达80%，有效率接近60%，而未携带该基因的患者有效率更低[14]。

另一项回顾性研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效显著更优[17]。

事实上，上述的BRCA、POLE都属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair，DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1单抗疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐[15]。同属DDR的其他基因——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等，也和BRCA、POLE一样，是PD-1/PD-L1单抗的敏感基因。

针对肺癌患者的研究发现，有P53突变的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的效果显著更优。研究者推测，TP53和KRAS突变跟PD-L1高表达相关，因此，PD-1/PD-L1单抗疗效好[8]。

而POLD基因尽管并不常见，但却会引起非同义突变负荷和TIL数量的升高，使得癌细胞对免疫治疗敏感。携带该突变的患者，PD-1/PD-L1单抗的疗效的确很好[17]。

针对肾癌患者的研究则证实，携带PBRM1突变的患者，PD-1/PD-L1单抗有效率为78.8%，是没有该突变的患者有效率的4倍还多[16]。

MSI，中文名称为微卫星的不稳定性。微卫星是人体基因中的一小段DNA片段。微卫星的不稳定性是指，与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。而这种改变频繁出现肿瘤组织中，被称之为MSI-H。在乳腺癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、膀胱癌、肺癌、肉瘤等中，MSI-H的患者PD-1/PD-L1单抗疗效很好。因此，MSI-H也获得FDA认证其作为PD-1/PD-L1单抗的敏感性指标[2]。

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