已知传统的细胞毒性化疗药物及一些小分子靶向药物是直接作用于肿瘤细胞，而PD-1/PD -L 1类免疫检查点抑制剂是通过阻断肿瘤细胞对T细胞信号的抑制作用、从而激活机体的抗肿瘤免疫应答而间接发挥抗肿瘤作用。因此，传统化疗药物及靶向药物在跟肿瘤细胞长期的“斗智斗勇”过程中，很容易出现耐药，而免疫检查点抑制剂在很多患者中能够产生持久的疗效，提示机体已经形成了长期的免疫记忆。

那么，PD-1/PD-L1类药物是否就不会产生耐药而导致治疗失败呢？

不是的！

如果患者初次使用PD-1/PD -L1类药物治疗后没有反应，那么肿瘤将会按照自然的病程不断往前进展，也就意味着患者不得不选择其他的治疗方案；但在那些初始治疗后有效的患者中，随着随访时间的延长，目前也存在肿瘤复发的情况，提示出现了获得性耐药。

临床试验发现，患者在接受PD-1/PD -L1类药物治疗后无外乎以下三种情况：

1

初始治疗有效后，持续有效；

2

从未有效（固有性耐药）；

3

初始有效，但最终出现疾病进展（获得性耐药）。

那么，为什么PD-1/PD -L1类免疫检查点抑制剂会产生耐药呢？

PD-1/PD -L1类免疫检查点抑制剂的固有及获得性耐药机制目前并不完全明确。要想弄清楚原因，需要重新回顾PD-1/PD -L1类药物产生疗效的几个关键步骤，“聪明”的肿瘤细胞可能会抑制、绕过或阻止这些关键步骤，或者这些步骤受肿瘤微环境中的基质和免疫成分所指派，从而破坏机体免疫系统抑制肿瘤生长的能力。

尽管PD-1和PD-L1在肿瘤和免疫细胞中的作用还有待深入探讨，但目前普遍接受的观点是，PD-1/PD -L1类药物要想成功产生抗肿瘤免疫应答，需要在肿瘤微环境中出现经抗原刺激的T细胞的再激活和克隆性增殖，即产生足够数量的具有抗肿瘤作用的效应T细胞。此外，要想获得持久的疾病控制，效应T 细胞必须分化为效应性记忆T 细胞，从而能够不断识别和杀伤肿瘤细胞。

上述过程中的一些关键环节出现问题，都可能导致PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗失败。总结下来，治疗失败的可能原因主要有以下三点：

Part.1

  抗肿瘤T 细胞生成不足  

肿瘤细胞会不断演变以逃避免疫监视，从而导致免疫检查点抑制剂治疗失败。例如肿瘤通过基因突变或表观遗传学改变来影响新抗原形成、递呈及加工，或通过改变细胞内信号通路来破坏细胞毒性T细胞的作用。

肿瘤还可以通过一些非癌性的基质或免疫细胞，或其他系统性影响（例如改变宿主微生物系统）等来阻止抗肿瘤T细胞的产生。

Part.2

  肿瘤特异性T 细胞功能不足  

 当新抗原成功递呈且T细胞启动后，抗肿瘤T细胞可能面临一种不友好的肿瘤微环境，这种环境会阻止T细胞发挥抗肿瘤作用，从而导致免疫检查点抑制剂疗效下降。

例如，一些关键效应通路（例如IFN信号通路）发生突变，肿瘤细胞上PD-L1表达升高，T细胞上的免疫检查点或共抑制受体（例如PD-1，CTLA-4）表达升高，免疫抑制性细胞因子或代谢因子增多，以及免疫抑制细胞，例如髓源抑制性细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的联合招募等。

Part.3

  T 细胞免疫记忆功能形成受损  

免疫检查点抑制剂最具吸引力的一点就是能够产生长期、持久的抗肿瘤作用。因此，尽管其短期内也能使细胞毒T细胞重新振作以对抗肿瘤，但如果记忆T细胞的形成受阻，其有效性将会逐渐减退，从而导致获得性耐药，或出现肿瘤复发。

PD-1药物治疗后出现肿瘤内记忆T细胞扩增的患者往往疗效更佳，提示记忆T细胞在PD-1药物疗效中发挥重要作用。近来的研究表明T细胞耗竭会造成表观遗传学改变，从而导致与效应或记忆CD8+T细胞不同的转录行为。重要的是，在使用PD-1药物治疗后，这些表观遗传学改变似乎会限制CD8+T细胞持久地发挥作用。

   小 结   

总之，导致PD-1/PD-L1 类免疫检查点抑制剂治疗失败的主要原因有：

1

缺乏足够或适当的新抗原，新抗原加工受损以及新抗原提呈受损均可能导致肿瘤反应性T 细胞受损；

2

肿瘤微环境中多种肿瘤内在和外在免疫抑制成分可能会引起T 细胞功能不足；

3

T细胞耗竭及表观遗传学改变引起使记忆T细胞形成受阻。

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