针对PD-1/PD-L1 通路的抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗的“焦点”，这类药物主要包括两类——PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。从整体上看，目前PD-1抑制剂在癌症治疗中领先于PD-L1抑制剂，临床应用也更为广泛。

但在使用PD-1抑制剂治疗时，医生往往需要对患者进行PD-L1表达水平的检测，这是为什么呢？

这要先从PD-1抑制剂的抗肿瘤机制讲起。

1

  PD-1主要存在于免疫细胞表面，
  PD-L1在大多数肿瘤细胞上有所表达  

PD-1是存在于细胞膜表面的一种跨膜蛋白受体，其主要在免疫细胞中表达，例如T细胞、B细胞、活化的单核细胞、树突状细胞（DC细胞）以及NK细胞。

有受体就有相应的配体。而PD-1的配体主要有两种——PD-L1和PD-L2，其中，PD-L2的分布较为局限，而PD-L1则分布广泛，在大多数肿瘤细胞上都有所表达（图1）。

 ▼ 图1. PD-1配体

 

2

  PD-1确保活化的T细胞不会攻击正常组织，而肿瘤细胞利用这一机制来逃避免疫监视  

PD-1存在的主要意义，是确保活化的T细胞不会伤及健康组织。PD-1和PD-L1就好比是一对“情侣”，T细胞本来脾气暴躁、勇猛无比，但只要其表面的PD-1找到了自己的“老相好”，就会立即变得温和没脾气。

肿瘤细胞在“求生欲”的强烈驱动下，掌握了这一秘密，并学会了伪装，也通过表达PD-L1来迷惑T细胞，从而逃避免疫系统的监控和杀伤。因此，肿瘤细胞PD-L1表达水平越高，就意味着肿瘤通过PD-1/PD-L1信号通路、而非其他信号通路发生免疫逃逸的可能性就越高。

3

  PD-1抑制剂使肿瘤细胞“原形毕露”，
  被免疫系统攻击而产生抗肿瘤效应  

而PD-1抑制剂——抗PD-1单抗，能够与PD-1特异性结合，就像“小三儿”一样阻断PD-1与其配体PD-L1结合，从而阻断了肿瘤细胞对PD-1/PD-L1信号传导的激活作用，也就使得肿瘤无法逃避免疫监视，而是被强大的T细胞所识别，并开始对其发动攻击，这就是PD-1抑制剂产生疗效的原因。

4

  肿瘤细胞PD-L1高表达，意味着  
  使用PD-1抑制剂产生疗效的概率增加  

如果患者的肿瘤细胞中PD-L1表达水平很高，将意味着该肿瘤可能较为依赖PD-1/PD-L1信号通路来逃避人体的免疫监控，那么使用PD-1抑制剂治疗可能会非常有效。

最新版的美国NCCN非小细胞肺癌指南（2019.V3）中推荐，如果PD-L1表达水平≥50%，可以一线使用免疫检查点抑制剂进行单独治疗或与化疗联合治疗。也就是说，对于那些PD-L1表达水平较高的患者，PD-1抑制剂可以作为首选的治疗方案^【1】。

而对于PD-L1表达水平≥1%的肿瘤患者，PD-1抑制剂可以作为二线治疗选择，也能使部分一线化疗失败的肺癌患者获益^【1】。

检测PD-L1表达的预后价值也在很多临床试验中得到了证实。以PD-1抑制剂特瑞普利单抗为例，在一项针对晚期实体瘤患者的最新研究中，PD-L1表达水平越高，获得完全缓解和部分缓解（CR/PR）的患者比例就越高（图2A）；PD-L1阳性患者的无进展生存率（PFS）较PD-L1阴性患者显著提高64%（p = 0.034，图2B），总生存率（OS）也较PD-L1阴性患者有增加趋势，但差异不显著（p = 0.33，图2C）^【2】。

 ▼ 图2. 不同PD-L1表达水平的患者使用特瑞普利单抗治疗的疗效^【2】

 当然，PD-L1并不是判断免疫疗效的唯一指标，影响免疫检查点抑制剂疗效的因素很多很复杂，除了PD-L1表达水平，还与患者整体健康状况、基线肿瘤负荷以及肿瘤突变状况等有关。

5

  PD-1抑制剂的疗效与PD-1表达水平无关  

一项对使用PD-1抑制剂治疗晚期癌症患者的肿瘤样本分析显示，肿瘤细胞PD-L1表达在预测抗肿瘤应答方面优于PD-1表达。如图3所示，肿瘤PD-L1表达是PD-1抑制剂疗效的最强单一预测指标（p=0.025），而检测肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的PD-1表达对疗效的预测不显著（p=0.067），而TIL更无预测价值（p=0.410）^【3】。

 ▼ 图3. PD-L1、TIL PD-1和TIL表达对客观有效率的预测^【3】

 

另一项研究也认为，T细胞存在PD-1高表达可能意味着T细胞表型的耗竭，而单纯靠PD-1抑制剂无法使其恢复，进一步的分析也未发现PD-1表达与PD-1抑制剂的疗效存在联系^【4】。

6

  总 结  

总之，使用PD-1抑制剂治疗时之所以要检测PD-L1，而不是PD-1，主要是因为：

1

肿瘤细胞PD-L1高表达，意味着使用PD-1抑制剂治疗有效的概率升高。已有诸多试验证明了这一结论，检测PD-L1水平有助筛选那些更可能获益于PD-1抑制剂治疗的患者。

2

检测TIL中的PD-1表达并不能预测PD-1抑制剂的疗效。

如何检测PD-L1表达水平？ 

检测PD-L1表达需要活检取肿瘤标本进行免疫组织化学染色。目前市场上有四种PD-L1单克隆抗体用于检测PD-L1表达：

1)  28-8（PD-L1 IHC 28-8 pharmDx）

2)  22C3（PD-L1 IHC 22C3 pharmDx）

3)  SP263（Ventana PD-L1 SP263）

4)  SP142（Ventana PD-L1 SP142）

前三种仅可评价肿瘤细胞，而SP142抗体既可评价肿瘤细胞，也可评价免疫细胞。

每种抗体检测的阈值水平是不同的。

并在此，对“简述PD-L1检测相关那些事”一文中的表1进行勘误，修订表格内容如下^【5,6,7】。

表1. 4种检测PD-L1表达的方法 

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