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明星靶点“PD-1”的前世今生

时间:2019-05-28


2018年10月1日,瑞典卡洛琳斯卡医学院宣布,美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑获得2018年诺贝尔生理学奖或医学奖,以表彰他们“发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法”的重要贡献。其中,日本科学家本庶佑因发现PD-1及其对免疫反应的抑制作用而获此殊荣。


  那么,什么是PD-1? 

PD-1(programmed death-1)即程序性死亡蛋白-1,是一种Ⅰ型跨膜表面跨膜蛋白受体,属于CD28家族成员,共由268个氨基酸组成。1992年,本庶佑团队首先在T细胞上发现了PD-1分子[1]。随后在1999年,本庶佑团队发现,敲除PD-1基因的小鼠,表现出强大的免疫功能,甚至出现自身免疫疾病症状[2],证实了PD-1具有免疫抑制功能。


图1 抗原呈递细胞与T细胞表面受体及配体


原来,T细胞表面会表达一系列受体或配体,这些分子与抗原呈递细胞表面的相应配体或受体相互作用后会产生激活信号或抑制信号(图1)。其中,产生抑制信号的分子被称为“免疫检查点”
[3]


PD-1就是一个重要的免疫检查点分子,通常在活化的T细胞、B细胞、活化的单核细胞、DC(dendritic cells)细胞以及NK(natural killer)T细胞等多种免疫细胞表面表达[4]。在生理条件下,免疫检查点可以控制免疫反应的幅度和持续时间,避免T细胞过度激活对正常组织造成损伤[3,5]。而在病理条件下,肿瘤细胞还可通过过度表达PD-1的配体PD-L1(programmed death ligand-1),抑制T细胞功能而实现免疫逃逸[3,5,6]


基于PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸机制,国内外已研发出数个针对PD-1或PD-L1的单抗类药物[7]。特瑞普利单抗就是一种重组人源化的抗PD-1单克隆抗体。

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  那么,什么是PD-1? 

PD-1(programmed death-1)即程序性死亡蛋白-1,是一种Ⅰ型跨膜表面跨膜蛋白受体,属于CD28家族成员,共由268个氨基酸组成。1992年,本庶佑团队首先在T细胞上发现了PD-1分子[1]。随后在1999年,本庶佑团队发现,敲除PD-1基因的小鼠,表现出强大的免疫功能,甚至出现自身免疫疾病症状[2],证实了PD-1具有免疫抑制功能。


图1 抗原呈递细胞与T细胞表面受体及配体


原来,T细胞表面会表达一系列受体或配体,这些分子与抗原呈递细胞表面的相应配体或受体相互作用后会产生激活信号或抑制信号(图1)。其中,产生抑制信号的分子被称为“免疫检查点”
[3]


PD-1就是一个重要的免疫检查点分子,通常在活化的T细胞、B细胞、活化的单核细胞、DC(dendritic cells)细胞以及NK(natural killer)T细胞等多种免疫细胞表面表达[4]。在生理条件下,免疫检查点可以控制免疫反应的幅度和持续时间,避免T细胞过度激活对正常组织造成损伤[3,5]。而在病理条件下,肿瘤细胞还可通过过度表达PD-1的配体PD-L1(programmed death ligand-1),抑制T细胞功能而实现免疫逃逸[3,5,6]


基于PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸机制,国内外已研发出数个针对PD-1或PD-L1的单抗类药物[7]。特瑞普利单抗就是一种重组人源化的抗PD-1单克隆抗体。

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