摘要

Larotrectinib是FDA批准的第一种基于其对肿瘤特定突变的影响的癌症药物。

美国食品和药物管理局已批准用于治疗由称为TRK融合的基因突变引起的癌症的laotrectinib（Vitrakvi®; LOXO-101）。 这种开创性的靶向治疗是第一个仅仅基于其对肿瘤中特定遗传变化的影响而开发和批准的，无论肿瘤起源于何处。

精密医学向前迈进了一大步

精确肿瘤学背后的理念是，人们可以获得针对特定突变的药物，这些突变会驱使癌症的生长。换句话说，同一种药物可能对许多肿瘤类型有效。

到目前为止，研究人员已经发现，一种特定疗法的有效性可能会因癌症的起源而发生很大变化。即使在癌症具有相同突变的人群中也是如此。肺癌患者可能会对一种靶向治疗产生反应，而这种治疗对结直肠癌患者几乎没有效果，即使肿瘤具有相同的基因变化。

这就是Larotrectinib如此令人兴奋的原因。

“在我们的研究中，我们没有注意到Larotrectinib对一种肿瘤类型和另一种肿瘤类型的反应有显著差异，”MSK医学肿瘤学家Alexander Drilon指出，他是《新英格兰医学杂志》论文的第一作者。“此外，它似乎在所有年龄段都同样有效。”

该药物在成人和儿童身上同时进行了试验，这一事实意义重大。“由TRK融合突变引起的癌症是罕见的，”负责MSK儿科试验的Neerav（Neal）Shukla说。“但是因为我们对所有儿科患者的肿瘤基因组进行了序列分析，我们能够识别出可能从这种药物中受益的所有人。”

持久的反应

在《新英格兰医学杂志》的文章中，dr.Hyman和Drilon及其合作者报告说，Larotrectinib的总体反应率为75%。在一年内，71%的反应是持续的，55%的人在研究中保持无进展，这意味着他们的疾病没有进展。

这篇论文结合了三项总共涉及55人的研究。在这个小组中，有17种不同类型的晚期或转移性肿瘤，包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、唾液癌以及黑色素瘤和肉瘤，它们都有TRK融合突变。患者的年龄从4个月到76岁不等。

最常见的副作用是疲劳、头晕、贫血和呼吸短促，这些副作用并不严重。更严重的副作用则不常见，包括发烧、腹泻、败血症、腹痛、脱水、皮肤感染和呕吐。

当三个被称为NTRK（发音为“en track”）的基因中的一个错误地与一个无关的基因连接时，就会发生trk融合。这个错误会导致细胞生长失控。虽然融合在大多数个体癌症中很少见，但每年确实会影响数千人。

使用MSK-IMPACT™分析可以识别哪些肿瘤携带TRK融合。其他类似的肿瘤分析测试也能发现这些基因变化。

儿科癌症护理的里程碑

研究中使用Larotrectinib治疗的一些罕见癌症包括儿童疾病，如婴儿纤维肉瘤(一种在婴儿身上发现的软组织肿瘤)和分泌性乳腺癌(一种有时在儿童身上发现的乳腺癌)。

开发更多针对儿童癌症的临床试验是MSK儿童转化医学项目的重点。这项工作旨在建立大量的早期试验，重点是将实验室的发现带给病人。与早期药物开发服务紧密合作，MSK儿科的专家正在寻求充分利用分子肿瘤学的最新发现。

舒克拉博士说:“几十年来，我们的儿科病人在任何地方都能得到最好的治疗。现在，随着基因测序的进步，我们进入了一个时代，我们在不同种类的儿童癌症中发现了相似之处。例如，我们可能会发现，相同的基因突变同时导致白血病和脑瘤。此外，因为我们治疗所有年龄段的所有癌症，我们准备利用这些在成人和儿童身上的发现。”

MSK的儿科肿瘤学实验治疗研究员联合会（POETIC）也允许MSK在开发儿科癌症试验中发挥领导作用。 由血液肿瘤学家Tanya Trippett领导的POETIC的目标是促进早期临床开发有前途的治疗方法，用于治疗患有癌症和相关疾病的儿童，青少年和年轻人。 这包括针对新靶向药物和新药物组合的篮子试验。

罕见癌症患者的新机遇

拉洛特替尼的开发基于篮子试验的概念。这些研究测试了基于肿瘤突变的治疗方法，而不管这些突变发生在哪里。除了对许多普通癌症患者有益之外，这类研究还为测试罕见癌症的治疗方法提供了一个重要的机会，这些癌症在临床试验中通常代表性不足。

虽然许多研究的参与者对larotrectinib有长期的反应，但随着时间的推移，当他们的肿瘤发生另一种突变时，其中一些人产生了抗药性。生产这种药物的公司Loxo Oncology已经设计了第二种药物Loxo -195，针对这种额外的改变。该公司正与MSK和其他机构的调查人员合作，在对larotrectinib不再有反应的人群中测试这种药物。MSK目前正在进行一项临床试验，由Drilon博士和Hyman博士共同领导，面向成年患者。Shukla博士正在领导一项针对儿科患者的试验。

“随着我们开发出更精确的靶向药物，像我们这样的大规模、多样化的临床试验项目，以及预先对患者肿瘤特征的综合研究是关键。它让我们能够识别出一小部分人，他们可能从中获得显著的好处，就像larotrectinib一样，”MSK负责临床研究的副首席医师保罗•萨巴蒂尼(Paul Sabbatini)表示。