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罕见突变之二(ROS1基因重排及一线治疗方案)

时间:2019-05-29


ROS1基因重排,近年来已被证明发生在多种人类癌症中,包括胶质母细胞瘤,非小细胞肺癌(NSCLC),胆管癌,卵巢癌,胃腺癌,结肠直肠癌,炎性肌纤维母细胞瘤,血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤,整体发生频率为1-2%。

ROS1基因及信号通路


ROS1,proto-oncogene receptor tyrosine kinase,原癌基因受体酪氨酸激酶的缩写。


人类ROS1基因最初是作为鸡c-ros的同源物发现的,鸡c-ros是v-ros的原癌基因,控制生成UR2禽肉瘤病毒。ROS1基因编码的酪氨酸激酶受体(RTK)、与ALK和LTK基因编码的RTK密切相关成年人中ROS1蛋白的表达在肾脏中最高,但也在小脑、外周神经组织、胃、小肠和结肠中发现,在其他几种组织中表达较低,值得注意的是,据报道ROS1蛋白表达在正常人肺组织中是不存在的


首次发现的ROS1天然重排是1987年,来自于人胶质母细胞瘤细胞中,6号染色体上的趋势导致ROS1的3'区域与FIG基因的5'区域融合,形成FIG-ROS1重排基因,之后FIG-ROS1重排基因还被发现于胆管癌、卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)中。此外,SLC34A2–、CD74–、TPM3–、SDC4–、EZR–、LRIG3–、KDELR2–和CCDC6–ROS1被发现于NSCLC中,SLC34A2–ROS1被发现于胃癌和结直肠癌中,YWHAE-和TFG-ROS1出现在炎性肌纤维母细胞瘤,CEP85L-ROS1出现在血管肉瘤中。在所有已知的融合基因中,ROS1激酶结构域被完全保留,ROS1上的连接点总是发生在32、34、35或36外显子的5'末端。ROS1重排基因产生融合蛋白,激活下游通路,RAS-ERK通路、PI3K-AKT通路和JAK-STAT通路,驱动细胞增殖和存活。



ROS1基因重排与NSCLC


ROS1基因重排被发现于NSCLC中是距离其首次被发现20年后的2007年,1年后,研究发现SLC34A2-ROS1基因重排导致的HCC78肺癌细胞系对ALK抑制剂敏感。


经统计,ROS1基因重排在NSCLC中的频率如下图所示,整体在1%左右,也就是说每年150万新增NSCLC患者中、1.5万人是ROS1基因重排。与ALK重排一样,ROS1重排更常见于从未吸烟或有轻度吸烟史并且具有腺癌组织学特征的患者,但是在遗传水平上,ALK和ROS1重排很少发生在相同的肿瘤中。


一线抑制剂


克唑替尼


商品名:赛可瑞(XALKORI)

通用名:克唑替尼(Crizotinib)

靶点:ALK、ROS-1、c-MET

厂家:辉瑞Pfizer

规格:250mg*60粒

使用剂量:250mg每次,每日两次

中国获批时间:2017年6月



克唑替尼应用于ALK阳性NSCLC的一线治疗。


2016年,FDA批准克唑替尼用于ROS1重排的NSCLC,基于以下试验数据。


招募50名ROS1基因重排阳性的晚期NSCLC患者,患者的年龄及细分特征可参考下图左边表格,患者接受克唑替尼250mg/次、每日两次的治疗,评估其安全性、药代动力学和治疗效果。



试验结果显示,50名受试者、3名(6%)完全缓解、33名(66%)部分缓解,总体客观缓解率ORR为72%(95%CI,58,84),中位数持续缓解时间mDOR为17.6个月。中位治疗持续时间是64.5周(2.3-182.0),30名患者(60%)在数据截止日期后仍在接受克唑替尼的治疗。



如上图所示,中位无进展生存期mPFS为19.2个月(95% CI, 14.4,NR),12个月的总生存率为85%(95%CI,72,93)。


在一个亚洲组的开放标签、II期单臂试验中,127名ROS1阳性晚期NSCLC患者,经过克唑替尼250mg/次、每日两次的治疗后,试验数据显示,IRR标准下的ORR为71.7%(95%CI, 63.0%,79.3%)、其中17名完全缓解、74名部分缓解,中位持续缓解时间mDOR为19.7个月(95%CI,14.1,NR),mPFS是15.9个月(95%CI,12.9,24.0)。


亚洲组的试验数据显示,在亚洲ROS1阳性晚期NSCLC患者中,克唑替尼具有临床意义的益处和持久反应,耐受性良好,安全性与之前的研究一致


色瑞替尼


商品名:赞可达(ZYKADIA)

通用名: 色(赛)瑞替尼(Ceritinib)

靶点:ALK、ROS-1、IGF-1R、InsR

厂家 : 诺华

规格:150mg*150粒/盒

服用剂量:每日一次,新方案(每次450mg与食物同服) 替代 原方案 (750mg空腹服用),或遵医嘱。

中国获批时间:2018年5月



在一项韩国举行的II期临床试验中,有32名ROS1阳性NSCLC患者纳入试验,其中2名接受过克唑替尼的治疗。患者中位数年龄62岁、74%是女性,每日接受色瑞替尼750mg治疗后知道疾病进展或不可耐受。试验的主要终点是ORR,其他结果包括疾病控制率DCR,持续缓解时间DOR,PFS,OS,毒性等。


试验结果显示,28名可用于独立放射学检查,ORR为62%(95%CI,45,77)、其中完全缓解1人、部分缓解19人,疾病缓解率为81%(95%CI,65,91),6个月OS的比例是84%(95%CI,68-93),12个月OS比例是56%(95%CI,39,72)。


中位无进展期mPFS为9.3个月(95%CI,0,22),中位总生存期mOS为24个月(95%CI,5,43)。


此外,8名脑转患者中,2位获得颅内反应、颅内ORR为25%(95%CI,7,59),5位患者颅内疾病得到控制(63%;95%CI,31,86)。


安全性方面,最常见的1级或2级不良事件包括腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)。疲劳作为为最常见的3级或4级不良事件(16%),其通过剂量中断似乎是可逆的。


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ROS1基因重排与NSCLC


ROS1基因重排被发现于NSCLC中是距离其首次被发现20年后的2007年,1年后,研究发现SLC34A2-ROS1基因重排导致的HCC78肺癌细胞系对ALK抑制剂敏感。


经统计,ROS1基因重排在NSCLC中的频率如下图所示,整体在1%左右,也就是说每年150万新增NSCLC患者中、1.5万人是ROS1基因重排。与ALK重排一样,ROS1重排更常见于从未吸烟或有轻度吸烟史并且具有腺癌组织学特征的患者,但是在遗传水平上,ALK和ROS1重排很少发生在相同的肿瘤中。


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商品名:赛可瑞(XALKORI)

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试验结果显示,50名受试者、3名(6%)完全缓解、33名(66%)部分缓解,总体客观缓解率ORR为72%(95%CI,58,84),中位数持续缓解时间mDOR为17.6个月。中位治疗持续时间是64.5周(2.3-182.0),30名患者(60%)在数据截止日期后仍在接受克唑替尼的治疗。



如上图所示,中位无进展生存期mPFS为19.2个月(95% CI, 14.4,NR),12个月的总生存率为85%(95%CI,72,93)。


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试验结果显示,28名可用于独立放射学检查,ORR为62%(95%CI,45,77)、其中完全缓解1人、部分缓解19人,疾病缓解率为81%(95%CI,65,91),6个月OS的比例是84%(95%CI,68-93),12个月OS比例是56%(95%CI,39,72)。


中位无进展期mPFS为9.3个月(95%CI,0,22),中位总生存期mOS为24个月(95%CI,5,43)。


此外,8名脑转患者中,2位获得颅内反应、颅内ORR为25%(95%CI,7,59),5位患者颅内疾病得到控制(63%;95%CI,31,86)。


安全性方面,最常见的1级或2级不良事件包括腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)。疲劳作为为最常见的3级或4级不良事件(16%),其通过剂量中断似乎是可逆的。


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