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新癌症干细胞理论

时间:2019-06-03


新的癌症干细胞理论等。每种理论均有丰富的科学研究证据支持,这也可能意味着每种癌症的成因未必相同。本期由中研院的学者提出一个新的理论机制,内容颇为有趣,也有科学证据支持,值得与读者分享。随着癌症成因相关的不断研究,未来的抗癌治疗及防癌方针,应是充满希望。

癌症是现代之流行病,是生物学的难解之谜,是现代医学的一大挫败。虽然目前在基因医学上有长足的进步,但一切以基因来解释,并不能完全说明癌症的生物现象,现在基因突变论,用抑癌基因被抑制(消减)及致癌基因被过度活化只能解释约15-20%的癌症。美国的佛吉斯坦教授提出APC DNA修补基因→RAS致癌基因→P53抑癌基因的模式解释大肠癌,其检视极多的临床样本,理论架构完整,但仍无法解释所有的大肠癌现象。而且以一个基因突变率:百万分之一来计算,P53是在最末期癌症时才发生突变。若癌症涉及二个基因突变(包括:致癌共因,抑癌基因,修补基因,血管生成基因,转移基因等等),其机率非常之小。敞人苦苦思索,参照论文及各医学书籍,想提出一个新模式来解释癌症,希望前辈师长同学能予以不吝指正。

癌症分为两种,固态肿瘤(Solid Tumor)(大肠癌、肝癌、肺癌、乳癌)以及血液肿瘤(Hematologic Tumor)(淋巴癌、白血症)。血液肿瘤目前药物有很大进步,但固态肿瘤目前的治疗预后仍不佳。这篇「报告」即讨论固态肿瘤,以大肠癌提出一个新致癌模式。癌细胞都有染色体不稳定之现象,正常的细胞染色体有完整的双股DNA基因。固态肿瘤与血液肿瘤的分别,在血液肿瘤常有染色体移位现象(Chromosome translocation),固态肿瘤与血则有单套形(Aneuploidty)。正常的细胞染色体有完整的双股DNA基因,所谓的单套形(Aneuploidty)是指染色体双股中,常有单股DNA的大段缺失,这导因于染色体在有丝分裂时,没有均匀分配到两个子细胞,造成「有失」「有得」之现象。 这种现象最重要的原因是「中心体」(Centrosome)的增生,因为中心体的增生(变大成断裂),使得已复制的染色体在有丝分裂时,被不均匀的拉向三处成四处,而使染色体分裂的不均匀,有人认为中心体受到基因完全调控,但实验抑制基因其合成下,中心体仍可复制分裂,并可连续分裂数代才止。另外,在「自然细胞生物学」杂志指出,中心体的复制其实由中心体自己的内在调控。有人发现某些基因可影响中心体复制,但实验发现,不同癌病变似有不同套的中心体控制基因被改变,中心体与基因间确有协同作用,但其中牵涉的基因数太多。根据一项数学模式预测癌发生之理论,癌细胞的单套性发生在基因突变之前较为可能,因为若染色体变成了单套性,则染色体之单股就缺乏利用另外互补的一股来做修补的能力,于是易被外界影响而产生突变或异常甲基化(甲基或去甲基化)。另外,证据显示中心体在细胞的运动扮演控制的角色。

所谓的中心体(Centrosome)-微小管(Microtubule)-肌动蛋白(Actin)的细胞骨架系统,控制细胞固态在培养皿上,另外,肌动蛋白与微小管在细胞的迁移运动扮演重要角色,细胞借着肌动蛋白滑动与微小管动态变化而运动,细胞运动时,由中心体分布两极诱使染色体向两边分裂。目前的基因理论并无法完美说明癌细胞的两大特性一接触抑制丧失,即细胞在培养皿中移动时若挤到另一细胞,并不会停止生长,而会爬上去继续分裂成长,个人认为中心体应扮演关键角色,所谓的「固态肿瘤」,乃指本因不会动的上皮细胞等,再获得移动之态力,我们应认为这应与中心体增加活性有关。所以,癌细胞的发生乃由两项变化变生,中心体增活及染色体不稳定致基因变化。许多证据均显示在抑癌基因P53突变之前,就有中心体的变化;甚至在许多原位癌就可侦测到中心体在基因突变之前之增加或变大,所以,个人假说中心体变化可能在癌发生前扮演角色。显微镜观察癌细胞,也常发现细胞分裂中,有多中心体伴随Spindles之多形性(三极或四极),证据也指出,染色体的单套性发生之机率也比抑癌蛋白P53等突变之机率为大,使得中心体变化在基因变化前之机率为大。虽然有论文提出P53之基因剃除鼠(该鼠有易产生多发肿瘤之情形)中,中心体之增加现象。但是,该基因剃除鼠之纤维母细胞中,只有10%-30%细胞有中心体异常,中心体之增加不能完全由P53解释。且根据佛吉斯坦教授检视极多临床样本,P53是在最末期癌症时才发生突变,其时序性可帮助我们了解较正确之理论。

在化学致癌理论中,把致癌物分成了激发物(initiator)及促进物(promoter),研究发现激发物必在促进物之前,这些物质大都有亲电子性,对基因子蛋白质均有攻击力,所以早期研究员有些困惑。若大胆假设激发物产生中心体变化而促进物产生基因突变,则可较完美的解释此现象。石棉的致癌即为一例,石棉不导致基因突变,但其会干扰中心体-微小管系统,故是肺癌及肺间皮瘤之强力致癌物。另外,某些激发物兼促进物,可能是一次直接影响中心体及基因,放射线即为一例,研究显示放射线不但能使基因突变也能使中心体增生,所以放射线为强致癌物质。

在此模式中,另一个重要角色是单核球(Monocyte),单核球是体内免疫细胞之一,其具有融合成巨细胞(Giant cell)之能力,原可能是为了吞噬较大抗原。但是,单核球有可能错误的与其他细胞融合,而导致癌症之发生与转移。若以大肠为例,当大肠内有过多的脂肪酸产生,则可能产生过多的白三烯素(LTX)或前列腺素(PGE2),此二物质均为强力之驱化物质,使得单核球向大肠移动,单核球在某些状态下(可能是某些油脂促进细胞融合)可能会与大肠上皮细胞融合,如此就产生了一个染色四套体及多余之中心粒,研究发现,在四套体(tetraploidy)情况下,哺孔类细胞并无检查点(check-point)意味细胞可继续分裂而不会凋亡,其子细胞即可能带有多余之中心体以及与单核球交换之基因,当单核球本来要被指派往大脑、肝及肺成为巨噬细胞时,却在途中不小心与大肠上皮细胞融合,产生了前癌细胞(假设)。为何癌症喜欢转移到脑、肝、肺,乃因这些器官内分布体内巨噬细胞之三大族群-微胶细胞(Microglia),古伯佛细胞(Kupffer cell),以及肺泡巨噬细胞,这些Monocyte应有Homing receptor以到达目的地,所以癌症常转移至某些器官,是癌细胞不得不如此。

其他器官没有单核球(巨噬细胞)浸润吗?其实也有,如心脏的单核球多位于心包膜,故转移至心的单核球,会先转移至心包膜,再转移至心脏实质,此亦帮助证明此一假说,腹腔及肋膜腔转移亦可由此理论说明。但是癌细胞最常转移之处乃为淋巴与骨骼,癌转移之淋巴仍因其带有免疫细胞之Homing receptorChemokine receptor(返回驱化受体),在自然杂志已有证明,为何到骨头去?乃因骨头释出游离钙,来吸引癌细胞前往(假设)钙是细胞主要动能之一,在白三稀素、前列腺素(PGE2)之协同作用下可使细胞移动,此为体内吞噬细胞(如单核球)等能移动的一个原因。在大肠癌的研究发现,给予阿司匹灵能预防三成的大肠癌发生,而饮食含的油脂越高(包括饱和及不饱和脂肪酸),越易产生癌症,乃因为阿司匹灵可抑制前列腺素、白三稀素发生。另外,许多癌症会分泌一种副甲状腺相关激素(PTHrp),此激素类似副甲状腺素,可使得骨头放出游离钙,常使癌病患在高血钙状态,更因此使得癌细胞发生转移,造成骨溶化病变(Osteolytic change)Harrison内科学提过钙拮抗剂与钙离子通道阻断剂确可增强化疗药效。不过用钙、前列腺素等来刺激癌细胞移动乃为假设,而癌细胞转移至骨头之另一可能是癌细胞与前蚀骨细胞(Osteoclast precursor)融合,则需再进一步在实验室证明。

个模式显示,单核球与大肠上皮细胞之错误融合,即可能产生癌症,而单核球有一特性,喜欢找同类融合,所以融合一次之后,使得下次再融合之机率就更加了。这个单核球假说亦可说明为何有癌细胞有早期微转移现象(Micrometastasis)。以前有位丹麦科学家费比格,用寄生虫来诱导小鼠癌症发生而得诺贝尔奖,但后人则少能重复其实验,若其发现为真,则可能是慢性发炎使单核球与小鼠大肠细胞产生错误融合。

知道机制之后,我们就可想出可能的预防与治疗之对策。如开发新药对抗中心体-微小管-肌动蛋白,用磷、抑钙素予钙离子通道阻断剂抑钙,用阿司匹灵类NSAID来抑制单核球及癌移动,以及用Homing receptor的抗体来预防脑、肝、肺及骨转移。癌病患可能可采略低血钙来控制病情,目前致癌物筛检只强调看基因突变性(AmesTest),应速发明其他检测找到诱使异常甲基化、中心体变化及细胞融合之致癌物测试,另在癌症的免疫治疗中,应该强化淋巴球之功效而避免单核球及巨噬细胞聚集。总结敝人之固态肿瘤模式如下:中心体增生(诱因/成因:石绵、辐射、不正常细胞融合、致癌物等)

→染色体不稳定性发生→基因突变或异常甲基化→癌症产生。

而单核球巨噬细胞与上皮细胞的不正常融合现象,在致癌过程的任何时间均可能发生。

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癌症是现代之流行病,是生物学的难解之谜,是现代医学的一大挫败。虽然目前在基因医学上有长足的进步,但一切以基因来解释,并不能完全说明癌症的生物现象,现在基因突变论,用抑癌基因被抑制(消减)及致癌基因被过度活化只能解释约15-20%的癌症。美国的佛吉斯坦教授提出APC DNA修补基因→RAS致癌基因→P53抑癌基因的模式解释大肠癌,其检视极多的临床样本,理论架构完整,但仍无法解释所有的大肠癌现象。而且以一个基因突变率:百万分之一来计算,P53是在最末期癌症时才发生突变。若癌症涉及二个基因突变(包括:致癌共因,抑癌基因,修补基因,血管生成基因,转移基因等等),其机率非常之小。敞人苦苦思索,参照论文及各医学书籍,想提出一个新模式来解释癌症,希望前辈师长同学能予以不吝指正。

癌症分为两种,固态肿瘤(Solid Tumor)(大肠癌、肝癌、肺癌、乳癌)以及血液肿瘤(Hematologic Tumor)(淋巴癌、白血症)。血液肿瘤目前药物有很大进步,但固态肿瘤目前的治疗预后仍不佳。这篇「报告」即讨论固态肿瘤,以大肠癌提出一个新致癌模式。癌细胞都有染色体不稳定之现象,正常的细胞染色体有完整的双股DNA基因。固态肿瘤与血液肿瘤的分别,在血液肿瘤常有染色体移位现象(Chromosome translocation),固态肿瘤与血则有单套形(Aneuploidty)。正常的细胞染色体有完整的双股DNA基因,所谓的单套形(Aneuploidty)是指染色体双股中,常有单股DNA的大段缺失,这导因于染色体在有丝分裂时,没有均匀分配到两个子细胞,造成「有失」「有得」之现象。 这种现象最重要的原因是「中心体」(Centrosome)的增生,因为中心体的增生(变大成断裂),使得已复制的染色体在有丝分裂时,被不均匀的拉向三处成四处,而使染色体分裂的不均匀,有人认为中心体受到基因完全调控,但实验抑制基因其合成下,中心体仍可复制分裂,并可连续分裂数代才止。另外,在「自然细胞生物学」杂志指出,中心体的复制其实由中心体自己的内在调控。有人发现某些基因可影响中心体复制,但实验发现,不同癌病变似有不同套的中心体控制基因被改变,中心体与基因间确有协同作用,但其中牵涉的基因数太多。根据一项数学模式预测癌发生之理论,癌细胞的单套性发生在基因突变之前较为可能,因为若染色体变成了单套性,则染色体之单股就缺乏利用另外互补的一股来做修补的能力,于是易被外界影响而产生突变或异常甲基化(甲基或去甲基化)。另外,证据显示中心体在细胞的运动扮演控制的角色。

所谓的中心体(Centrosome)-微小管(Microtubule)-肌动蛋白(Actin)的细胞骨架系统,控制细胞固态在培养皿上,另外,肌动蛋白与微小管在细胞的迁移运动扮演重要角色,细胞借着肌动蛋白滑动与微小管动态变化而运动,细胞运动时,由中心体分布两极诱使染色体向两边分裂。目前的基因理论并无法完美说明癌细胞的两大特性一接触抑制丧失,即细胞在培养皿中移动时若挤到另一细胞,并不会停止生长,而会爬上去继续分裂成长,个人认为中心体应扮演关键角色,所谓的「固态肿瘤」,乃指本因不会动的上皮细胞等,再获得移动之态力,我们应认为这应与中心体增加活性有关。所以,癌细胞的发生乃由两项变化变生,中心体增活及染色体不稳定致基因变化。许多证据均显示在抑癌基因P53突变之前,就有中心体的变化;甚至在许多原位癌就可侦测到中心体在基因突变之前之增加或变大,所以,个人假说中心体变化可能在癌发生前扮演角色。显微镜观察癌细胞,也常发现细胞分裂中,有多中心体伴随Spindles之多形性(三极或四极),证据也指出,染色体的单套性发生之机率也比抑癌蛋白P53等突变之机率为大,使得中心体变化在基因变化前之机率为大。虽然有论文提出P53之基因剃除鼠(该鼠有易产生多发肿瘤之情形)中,中心体之增加现象。但是,该基因剃除鼠之纤维母细胞中,只有10%-30%细胞有中心体异常,中心体之增加不能完全由P53解释。且根据佛吉斯坦教授检视极多临床样本,P53是在最末期癌症时才发生突变,其时序性可帮助我们了解较正确之理论。

在化学致癌理论中,把致癌物分成了激发物(initiator)及促进物(promoter),研究发现激发物必在促进物之前,这些物质大都有亲电子性,对基因子蛋白质均有攻击力,所以早期研究员有些困惑。若大胆假设激发物产生中心体变化而促进物产生基因突变,则可较完美的解释此现象。石棉的致癌即为一例,石棉不导致基因突变,但其会干扰中心体-微小管系统,故是肺癌及肺间皮瘤之强力致癌物。另外,某些激发物兼促进物,可能是一次直接影响中心体及基因,放射线即为一例,研究显示放射线不但能使基因突变也能使中心体增生,所以放射线为强致癌物质。

在此模式中,另一个重要角色是单核球(Monocyte),单核球是体内免疫细胞之一,其具有融合成巨细胞(Giant cell)之能力,原可能是为了吞噬较大抗原。但是,单核球有可能错误的与其他细胞融合,而导致癌症之发生与转移。若以大肠为例,当大肠内有过多的脂肪酸产生,则可能产生过多的白三烯素(LTX)或前列腺素(PGE2),此二物质均为强力之驱化物质,使得单核球向大肠移动,单核球在某些状态下(可能是某些油脂促进细胞融合)可能会与大肠上皮细胞融合,如此就产生了一个染色四套体及多余之中心粒,研究发现,在四套体(tetraploidy)情况下,哺孔类细胞并无检查点(check-point)意味细胞可继续分裂而不会凋亡,其子细胞即可能带有多余之中心体以及与单核球交换之基因,当单核球本来要被指派往大脑、肝及肺成为巨噬细胞时,却在途中不小心与大肠上皮细胞融合,产生了前癌细胞(假设)。为何癌症喜欢转移到脑、肝、肺,乃因这些器官内分布体内巨噬细胞之三大族群-微胶细胞(Microglia),古伯佛细胞(Kupffer cell),以及肺泡巨噬细胞,这些Monocyte应有Homing receptor以到达目的地,所以癌症常转移至某些器官,是癌细胞不得不如此。

其他器官没有单核球(巨噬细胞)浸润吗?其实也有,如心脏的单核球多位于心包膜,故转移至心的单核球,会先转移至心包膜,再转移至心脏实质,此亦帮助证明此一假说,腹腔及肋膜腔转移亦可由此理论说明。但是癌细胞最常转移之处乃为淋巴与骨骼,癌转移之淋巴仍因其带有免疫细胞之Homing receptorChemokine receptor(返回驱化受体),在自然杂志已有证明,为何到骨头去?乃因骨头释出游离钙,来吸引癌细胞前往(假设)钙是细胞主要动能之一,在白三稀素、前列腺素(PGE2)之协同作用下可使细胞移动,此为体内吞噬细胞(如单核球)等能移动的一个原因。在大肠癌的研究发现,给予阿司匹灵能预防三成的大肠癌发生,而饮食含的油脂越高(包括饱和及不饱和脂肪酸),越易产生癌症,乃因为阿司匹灵可抑制前列腺素、白三稀素发生。另外,许多癌症会分泌一种副甲状腺相关激素(PTHrp),此激素类似副甲状腺素,可使得骨头放出游离钙,常使癌病患在高血钙状态,更因此使得癌细胞发生转移,造成骨溶化病变(Osteolytic change)Harrison内科学提过钙拮抗剂与钙离子通道阻断剂确可增强化疗药效。不过用钙、前列腺素等来刺激癌细胞移动乃为假设,而癌细胞转移至骨头之另一可能是癌细胞与前蚀骨细胞(Osteoclast precursor)融合,则需再进一步在实验室证明。

个模式显示,单核球与大肠上皮细胞之错误融合,即可能产生癌症,而单核球有一特性,喜欢找同类融合,所以融合一次之后,使得下次再融合之机率就更加了。这个单核球假说亦可说明为何有癌细胞有早期微转移现象(Micrometastasis)。以前有位丹麦科学家费比格,用寄生虫来诱导小鼠癌症发生而得诺贝尔奖,但后人则少能重复其实验,若其发现为真,则可能是慢性发炎使单核球与小鼠大肠细胞产生错误融合。

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→染色体不稳定性发生→基因突变或异常甲基化→癌症产生。

而单核球巨噬细胞与上皮细胞的不正常融合现象,在致癌过程的任何时间均可能发生。

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