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肺癌EGFR奥西替尼靶向耐药后,选对方案,后续治疗有效率依然近100%

时间:2019-06-11

靶向药物治疗因其针对性强,疗效优,不良反应小,成为肿瘤临床治疗的优选,目前几乎所有的癌症患者在疾病确诊后,都推荐进行基因检测,观察是否有可用的靶向药物。


当前肺癌相关EGFR靶向药

肺癌是靶向药物发展相对迅速和成熟的癌种,其中表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类靶向药物应用最为广泛,相比欧美人群,东亚裔肺腺癌人群表现出更高比例的EGFR突变频率(40%~50%)。使用EGFR-TKI进行针对致癌基因的靶向治疗,已成为具有激活突变或重排非小细胞肺癌患者的首选治疗方案。



如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点,首选推荐TKI类靶向药物治疗。目前第一代EGFR靶向药物包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠);第二代TKI靶向药物主要为阿法替尼;第三代TKI药物主要为奥希替尼(AZD9291)。



2019ASCO会上专家指出,EGFR敏感突变的患者一线方案分为直接使用三代TKI奥希替尼或使用第一、二代TKI,当然一线使用三代TKI数据更好,而一线使用第一、二代后出现T790M阳性便可序贯使用第三代TKI。奥西替尼可以说是EGFR突变的最后防线,一旦耐药临床上目前尚无有效治疗手段。另外,第一、二代TKI耐药后无T790M突变也是临床治疗难题,此次ASCO会议提出了不同方案的解决办法,从不同角度切入来克服耐药,无论是新药的研发还是联合方案的提出,旨在进一步延长患者临床获益时间。


新药:U3-1402——对EGFR各突变亚型均有效,疾病控制率达100%(abstr 9010)

对EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗方案有限,但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3(ERBB3)表达,为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。


截至2019年2月25日,一期临床试验NCT03260491纳入了23例转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性,所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗;21例患者接受过奥希替尼治疗,10例患者曾接受过化疗。


结果表明,可评估的16例患者中,所有患者的肿瘤均有缩小,4例患者(其中2例C797S耐药突变)部分缓解,客观有效率25%,肿瘤控制率100%,有三例患者有效时间已经超过9个月,中位无进展时间和总生存时间仍不成熟。重要的是,U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效!



新药:JNJ-372——抗瘤谱广,对EGFR各突变亚型均有效(abstr 9009)

JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。

 

试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者,其中包括了58例EGFR三代药耐药患者,27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内,NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射,之后每周两次。

 

58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%,16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变,3例MET扩增,5例其它耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%,8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。

总的来说,JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效,包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。



联合:奥希替尼联合necitumumab有效率可达50%!(abstr 9057)

necitumumab是一种EGFR单克隆抗体,本研究评估了其联合奥希替尼在EGFRTKI耐药患者中的疗效。治疗方案为:奥希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根据既往治疗分为4个扩展队列(各18例患·):

A)T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展

B)T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展

C)T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展

D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展

 

一共纳入了55个可评估患者,详细数据请看下表,结果表明,在接受第3代TKI耐药表现为T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins耐药中,使用该方案有效率可达到50%,在T790M+人群中,有效率也有40%。


联合:奥希替尼联合沃利替尼(abstr TPS9119)

符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗(必须包括奥希替尼)并有放射学进展。患者在28天的周期内,每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。

 

结果表明,奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。


小结

对于肺癌的EGFR突变的患者来说治疗方案还是相对较多的,对于T790M阴性的患者,会有新药或者根据具体耐药突变选择其他的靶向治疗药物;针对T790M阳性且奥希替尼的耐药也有很多联用的方案可以继续治疗,相信随着医疗技术和新药研发的进步,耐药问题终会有一个更好的药物来代替。目前PD-1/PD-L1免疫联合化疗治疗TKI 耐药的 EGFR 突变型转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌也正在临床招募阶段,合适的患者可报名申请。

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肺癌EGFR奥西替尼靶向耐药后,选对方案,后续治疗有效率依然近100%

发布时间:2019-06-11

靶向药物治疗因其针对性强,疗效优,不良反应小,成为肿瘤临床治疗的优选,目前几乎所有的癌症患者在疾病确诊后,都推荐进行基因检测,观察是否有可用的靶向药物。


当前肺癌相关EGFR靶向药

肺癌是靶向药物发展相对迅速和成熟的癌种,其中表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类靶向药物应用最为广泛,相比欧美人群,东亚裔肺腺癌人群表现出更高比例的EGFR突变频率(40%~50%)。使用EGFR-TKI进行针对致癌基因的靶向治疗,已成为具有激活突变或重排非小细胞肺癌患者的首选治疗方案。



如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点,首选推荐TKI类靶向药物治疗。目前第一代EGFR靶向药物包括吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠);第二代TKI靶向药物主要为阿法替尼;第三代TKI药物主要为奥希替尼(AZD9291)。



2019ASCO会上专家指出,EGFR敏感突变的患者一线方案分为直接使用三代TKI奥希替尼或使用第一、二代TKI,当然一线使用三代TKI数据更好,而一线使用第一、二代后出现T790M阳性便可序贯使用第三代TKI。奥西替尼可以说是EGFR突变的最后防线,一旦耐药临床上目前尚无有效治疗手段。另外,第一、二代TKI耐药后无T790M突变也是临床治疗难题,此次ASCO会议提出了不同方案的解决办法,从不同角度切入来克服耐药,无论是新药的研发还是联合方案的提出,旨在进一步延长患者临床获益时间。


新药:U3-1402——对EGFR各突变亚型均有效,疾病控制率达100%(abstr 9010)

对EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗方案有限,但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3(ERBB3)表达,为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。


截至2019年2月25日,一期临床试验NCT03260491纳入了23例转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性,所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗;21例患者接受过奥希替尼治疗,10例患者曾接受过化疗。


结果表明,可评估的16例患者中,所有患者的肿瘤均有缩小,4例患者(其中2例C797S耐药突变)部分缓解,客观有效率25%,肿瘤控制率100%,有三例患者有效时间已经超过9个月,中位无进展时间和总生存时间仍不成熟。重要的是,U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效!



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JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。

 

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58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%,16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变,3例MET扩增,5例其它耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%,8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。

总的来说,JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效,包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。



联合:奥希替尼联合necitumumab有效率可达50%!(abstr 9057)

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A)T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展

B)T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展

C)T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展

D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展

 

一共纳入了55个可评估患者,详细数据请看下表,结果表明,在接受第3代TKI耐药表现为T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins耐药中,使用该方案有效率可达到50%,在T790M+人群中,有效率也有40%。


联合:奥希替尼联合沃利替尼(abstr TPS9119)

符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗(必须包括奥希替尼)并有放射学进展。患者在28天的周期内,每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。

 

结果表明,奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。


小结

对于肺癌的EGFR突变的患者来说治疗方案还是相对较多的,对于T790M阴性的患者,会有新药或者根据具体耐药突变选择其他的靶向治疗药物;针对T790M阳性且奥希替尼的耐药也有很多联用的方案可以继续治疗,相信随着医疗技术和新药研发的进步,耐药问题终会有一个更好的药物来代替。目前PD-1/PD-L1免疫联合化疗治疗TKI 耐药的 EGFR 突变型转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌也正在临床招募阶段,合适的患者可报名申请。

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