瑞格菲尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期研究针对伊马替尼或舒尼替尼治疗失败的晚期GIST，给予瑞格菲尼160mg/d，服药3w，停药1w，临床受益率（完全缓解、部分缓解、疾病稳定≥16w）为79%（其中2例获得局部缓解），中位PFS为10个月，最常见的3级毒性反应为高血压和手足综合征。

以上Ⅱ期研究长期随访发现，瑞格菲尼对于c-Kit11外显子突变GIST及SDH缺陷型GIST疗效显著。瑞格菲尼和对照安慰剂的Ⅲ期研究发现，瑞格菲尼组中位PFS为4.8个月，明显高于安慰剂组的0.9个月，但两组OS没有明显差异。基于以上研究，瑞格菲尼被批准作为伊马替尼和舒尼替尼治疗失败或不耐受晚期GIST的三线治疗药物。

原发耐药是指酪氨酸激酶抑制剂治疗6个月以内出现肿瘤进展，发生率约为10%。原发耐药的发病机制主要是特殊类型的基因突变，如野生型GIST、PDGFRA外显子18D842V突变GIST。

野生型GIST耐药主要因为发病机制与c-Kit或PDGFRA基因突变无关，如BRAF突变、NF-1突变、NTRK易位及琥珀酸脱氢酶缺陷GIST。PDGFRA外显子18D842V突变GIST几乎对所有酪氨酸激酶抑制剂耐药，因此，这种类型GIST的治疗是人们关注的热点。目前Grenolanib、BLU-285治疗这一类型GIST的研究正在进行中。

继发耐药是指初始接受酪氨酸激酶抑制剂治疗获得缓解或稳定，随着治疗时间延长出现肿瘤进展。继发耐药发生机制主要是c-Kit或PDGFRA发生二次基因突变，通常发生于ATP结合部位（13外显子、14外显子）和受体活化环（17外显子、18外显子）。

无二次基因突变的GIST的耐药机制可能是编码下游通路信号元件的基因发生突变、KIT基因扩增或表达缺失、其他受体酪氨酸激酶活化替代KIT成为致病因素。下游信号通路P13K、MEK、AKI抑制剂MK-2206表现出显著的抗肿瘤活性，可能为耐药GIST的治疗提供新的选择。

随着分子医学的发展，对于GIST的认识和治疗取得了很大的成就，GIST已经成为靶向治疗实体肿瘤的典范。但是野生型GIST的发病机制还不完全清楚，目前诊断的野生型GIST实际上还包含了除9、11、13、17、12及18外显子等6个外显子以外的其他c-kit和PDGFRA基因突变类型GIST。

包含c-kit及PDGFRA所有44个外显子的基因突变检测能为这一部分GIST的诊断和治疗提供更好的依据。基于不同基因突变类型的靶向治疗是GIST治疗的主要模式，但是耐药是治疗过程中的难点，基于GIST各种耐药机制的新药研究正在开展，相信能为GIST的治疗提供更多的选择。