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肝癌的分子靶向治疗应用情况

时间:2019-07-12

针对激活的癌基因及细胞信号转导通路异常活化的分子靶向治疗为个体化治疗方案的选择奠定了基础,有望从根本上改善患者预后。


这些信号通路包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路、表皮生长因子受体(EGFR)通路、PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路、丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)通路、IKB/NF-κB信号通路以及Wnt/β-catenin信号通路等。


VEGFR通路:肝癌是血供非常丰富的肿瘤,且表达VEGF这种强烈的血管生成因子。众多研究发现VEGF与肝癌预后密切相关,综合了16项研究1682例患者的meta分析显示:血清VEGF高水平的患者预后不良。VEGF水平对评估患者恢复情况及判断预后都很有意义。


索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用于VEGFR2/3、Raf-1、B-Raf、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit等多个靶点,抑制血管生成并促进凋亡。


国际多中心随机对照III期研究显示索拉非尼能延长患者生存时间(总生存时间:索拉非尼组10.7个月,安慰剂组7.9个月,HR:0.69,P<0.001)。其亦是迄今唯一获批治疗肝癌明确有效的分子靶向药物。


临床前研究显示三重通路(VEGF、PDGF和FGF)血管激酶抑制剂Nintedanib具有显著抑制肝癌生长的活性,它通过解除抑癌基因SHP-1的自我抑制这种新近发现的抗癌机制,实现抑制血管激酶活性,其临床前景值得期待。


EGFR通路:EGFR(ErbB1或Her1)、ErbB2(Her2)、ErbB3(Her3)和ErbB4(Her4)均属于受体酪氨酸激酶家族成员,其自身磷酸化后可激活大量下游信号通路。


EGFR过表达与肝癌预后不良密切相关,新近研究显示,肝脏巨噬细胞内过表达EFGR的肝癌患者生存率低,且该研究显示EGFR在非肿瘤细胞中既具有促进肿瘤形成的作用。


西妥昔单抗(Cetuximab)是一种特异性表皮生长因子受体,临床前研究显示其可抑制Her2细胞株的生长,但临床研究中其并没有使患者病情缓解或延长生存时间,结果并不尽如人意。近来有学者应用铜绿假单胞菌注射液(PAMSHA)抑制上皮间质转化(EMT)作用于EGFR/Akt/IκBβ/NFκB通路,在肝癌侵袭和转移方面有着重要影响,其有望成为临床治疗的一项新的选择。


PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路:该通路与细胞增殖和细胞凋亡密切相关,其异常活化可以抑制诱发细胞凋亡的多种刺激,促进细胞周期进展,使细胞异常生长和增殖,同时参与血管形成,在肿瘤的形成和发展中扮演重要的角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。


生存分析表明,Akt、mTOR任一因子磷酸化水平升高均与无病生存期降低有关。对肝癌切除标本的细胞分析与临床治疗效果的关系研究显示,Akt异常磷酸化是导致早期复发和预后不良高危因素。


临床前研究显示,linifanib是一种多激酶抑制剂可以诱导肝癌细胞自我吞噬并抑制PDGFR-β、Akt/mTOR及Mek/Erk等信号通路。


还在试验阶段的制剂还包括:rapamycin、perifosine等。已经进入临床研究药物有everolimus、temsirolimus等,其结果令人期待。


总之,在肝癌当前诊疗环节中,仍应遵循早发现、早诊断、早治疗的方针,在外科治疗为主导的前提下呼吁更有效的综合治疗手段,以深入认识肿瘤生物学特征为基础,为患者制定更加规范化和个体化的治疗方案,以期提高肝癌患者的预后。



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肝癌的分子靶向治疗应用情况

发布时间:2019-07-12

针对激活的癌基因及细胞信号转导通路异常活化的分子靶向治疗为个体化治疗方案的选择奠定了基础,有望从根本上改善患者预后。


这些信号通路包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路、表皮生长因子受体(EGFR)通路、PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路、丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)通路、IKB/NF-κB信号通路以及Wnt/β-catenin信号通路等。


VEGFR通路:肝癌是血供非常丰富的肿瘤,且表达VEGF这种强烈的血管生成因子。众多研究发现VEGF与肝癌预后密切相关,综合了16项研究1682例患者的meta分析显示:血清VEGF高水平的患者预后不良。VEGF水平对评估患者恢复情况及判断预后都很有意义。


索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用于VEGFR2/3、Raf-1、B-Raf、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit等多个靶点,抑制血管生成并促进凋亡。


国际多中心随机对照III期研究显示索拉非尼能延长患者生存时间(总生存时间:索拉非尼组10.7个月,安慰剂组7.9个月,HR:0.69,P<0.001)。其亦是迄今唯一获批治疗肝癌明确有效的分子靶向药物。


临床前研究显示三重通路(VEGF、PDGF和FGF)血管激酶抑制剂Nintedanib具有显著抑制肝癌生长的活性,它通过解除抑癌基因SHP-1的自我抑制这种新近发现的抗癌机制,实现抑制血管激酶活性,其临床前景值得期待。


EGFR通路:EGFR(ErbB1或Her1)、ErbB2(Her2)、ErbB3(Her3)和ErbB4(Her4)均属于受体酪氨酸激酶家族成员,其自身磷酸化后可激活大量下游信号通路。


EGFR过表达与肝癌预后不良密切相关,新近研究显示,肝脏巨噬细胞内过表达EFGR的肝癌患者生存率低,且该研究显示EGFR在非肿瘤细胞中既具有促进肿瘤形成的作用。


西妥昔单抗(Cetuximab)是一种特异性表皮生长因子受体,临床前研究显示其可抑制Her2细胞株的生长,但临床研究中其并没有使患者病情缓解或延长生存时间,结果并不尽如人意。近来有学者应用铜绿假单胞菌注射液(PAMSHA)抑制上皮间质转化(EMT)作用于EGFR/Akt/IκBβ/NFκB通路,在肝癌侵袭和转移方面有着重要影响,其有望成为临床治疗的一项新的选择。


PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路:该通路与细胞增殖和细胞凋亡密切相关,其异常活化可以抑制诱发细胞凋亡的多种刺激,促进细胞周期进展,使细胞异常生长和增殖,同时参与血管形成,在肿瘤的形成和发展中扮演重要的角色,并参与肿瘤的侵袭和转移。


生存分析表明,Akt、mTOR任一因子磷酸化水平升高均与无病生存期降低有关。对肝癌切除标本的细胞分析与临床治疗效果的关系研究显示,Akt异常磷酸化是导致早期复发和预后不良高危因素。


临床前研究显示,linifanib是一种多激酶抑制剂可以诱导肝癌细胞自我吞噬并抑制PDGFR-β、Akt/mTOR及Mek/Erk等信号通路。


还在试验阶段的制剂还包括:rapamycin、perifosine等。已经进入临床研究药物有everolimus、temsirolimus等,其结果令人期待。


总之,在肝癌当前诊疗环节中,仍应遵循早发现、早诊断、早治疗的方针,在外科治疗为主导的前提下呼吁更有效的综合治疗手段,以深入认识肿瘤生物学特征为基础,为患者制定更加规范化和个体化的治疗方案,以期提高肝癌患者的预后。



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