前列腺癌（PCa）是男性中最常见的恶性肿瘤之一。 早期PCa可以通过根治性手术或局部放疗来治愈。 雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PCa的一种非常重要的治疗方法。

  然而，许多晚期PCa患者不可避免地进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。 目前对CRPC的治疗包括ADT（比卡鲁胺，恩杂鲁胺等），细胞毒性化学疗法（多西紫杉醇，卡巴他赛等），放射疗法（Ra-223）和免疫疗法。

  这意味着这些患者面临多种药物使用问题。

  众所周知，绝大多数PCa患者年龄较大。 这也意味着他们可能患有心血管和代谢疾病，如高血压，糖尿病和脑梗塞，并且可能同时服用相关药物，导致药物相互作用（DDI）的发生率增加。

  因此，临床上，前列腺癌患者必须考虑DDI引起的危害！

  在讨论前列腺癌患者的DDI之前，有必要简要回顾相关的药理学知识。

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  DDI药理学基金会

  药物 - 药物相互作用：当同时或依次使用两种或更多种药物时，其中一种药物的大小，持续时间甚至性质都会因另一种药物的影响而显着改变。

  相互作用对：两种引起药物作用变化的药物。

  靶向药物（或指数药物）：在组合药物中改变其功效的药物。

  与药物相互作用的高风险群体：患有各种慢性疾病的老年人; 需要长期用药维护的患者; 多器官功能障碍; 接受多个医疗单位或多个医生的患者。

  CYP450酶系统：药物代谢的主要部位是肝脏。 肝脏的生物转化依赖于微粒体中的多种酶，其中最重要的是细胞色素p450混合功能氧化酶（cyp450），并且在cyp450中最多。 重要的是cyp3a4亚家族，其占该酶系统中所有药物代谢的约50％。

前列腺癌常用药物与DDI有关

  一抗雄激素药物比卡鲁胺

  比卡鲁胺是泌尿科医师和前列腺癌患者的着名药物。 它被用作晚期前列腺癌患者的雄激素剥夺疗法（ADT）的抗雄激素[1]。

  比卡鲁胺几乎完全被人体内的新陈代谢所消除。 比卡鲁胺以相对高的浓度循环并且与蛋白质高度结合，因此它可以代替与蛋白质高度结合的其他药物（例如华法林，苯妥英，茶碱和阿司匹林等）。

 这可能导致血液中这些药物（如华法林）的游离浓度增加，从而增加这些药物的功效和/或副作用，在这种情况下，通常需要调整上述药物的剂量。  。

  因此，当与比卡鲁胺同时服用上述药物时，必须根据需要监测凝血酶原时间（PT）和药物剂量。

  然而，近3000名患者的临床试验中未发现比卡鲁胺与其他药物相互作用的证据。

二GNRH激动剂

  促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂适用于治疗晚期/转移性PCa。 促性腺激素释放激素（GnRH）或长效GnRH激动剂继续刺激脑垂体抑制促性腺激素的产生和释放，这是诱导药物去势的过程[2]。

  这些药物包括亮丙瑞林，戈舍瑞林，布舍瑞林和曲普瑞林，并且没有研究显示与这些药物相关的DDI事件。

  在肌内注射醋酸亮丙瑞林4小时后，主要通过肽酶降解而不是通过CYP-450酶达到峰浓度（C max），并且仅约46％的药物与血浆蛋白结合，并且预期没有药物相互作用。  。

  然而，任何ADT治疗都有延长QT间期（QTc）的风险，因为血清睾酮水平与QTc呈负相关，并且接受雄激素剥夺治疗（ADT）的男性QTc的延长可能是睾酮抑制的直接后果。

  目前，PRONOUNCE研究正在比较地加瑞克和亮丙瑞林对晚期PCa和心血管疾病患者的心血管安全性（NCT02663908）。 此外，研究表明，GnRH激动剂的使用仍然与冠状动脉疾病风险的显着增加有关。

  因此，有心血管事件史的患者，或接受ADT联合第二代抗雄激素（如阿比特龙或恩杂鲁胺）的患者，应特别考虑心脏事件的风险。

  一GNRH拮抗剂

  LHRH拮抗剂的主要作用机制是竞争性地占据LHRH受体。 与LHRH激动剂不同，LHRH拮抗剂引起黄体生成素和卵泡刺激素分泌的立即和可逆抑制，从而抑制睾酮分泌。

  Degarel用于晚期前列腺癌，其药代动力学行为受其在可注射溶液中的浓度影响，其通常在给药后2天达到Cmax。 体外地加瑞克具有约90％的血浆蛋白结合率。 体内地加瑞克似乎不与CYP450酶系统相互作用。

  此外，它不与肝脏和肾脏摄取和任何外排转运蛋白相互作用。 因此，DDI的风险很小。

第二代抗雄激素药物

  一醋酸阿比特龙

  醋酸阿维膦酸盐通过抑制雄激素合成延长mCRPC患者的总体存活（OS），因此与泼尼松联合用于治疗mCRPC患者的转移性高危阉割敏感性前列腺癌（mCSPC）患者。 此外，最近，阿比特龙和ADT联合治疗已被批准用于原发性转移性高风险PCa患者[3]。

  除CYP17外，醋酸阿比特龙抑制CYP2C8和CYP2D6和CYP1A2，这些酶的后续底物呈现更高的血浆水平和更高的AE风险。 临床上，醋酸阿比特龙与泼尼松联合给药，以避免醋酸阿比特龙对类固醇产生抑制引起的皮质醇水平降低。

  阿比特龙是肝脏药物代谢酶CYP2D6的抑制剂，应该通过乙酸阿比特龙与狭窄处理的CYP2D6底物（例如硫利达嗪）共同给药来避免。

  Abitrone是CYP3A4的底物。 尚未评估强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素等）或诱导剂（例如苯妥英，卡马西平，利福平）影响的体内阿比特龙的药代动力学。 在阿比特龙治疗期间避免或使用强效抑制剂和CYP3A4诱导剂。

  值得注意的是，当阿比特龙与食物一起服用时，阿比特龙的身体暴露增加。 因此，必须在胃内给予阿比特龙。 服用阿比特龙前至少服用2小时，服用后至少服用1小时。

  二Enzalutamide

  恩杂鲁胺适用于患有mCRPC的患者。 自2018年7月以来，它已被批准用于非转移性CRPC患者。它通过作用于雄激素受体（AR）信号传导的多个步骤起作用。 它竞争性地抑制雄激素与AR的结合，抑制AR的核转位，并抑制AR与DNA的相互作用[4]。

  口服给药后，每天160mg，1小时后达到Cmax。 恩杂鲁胺与血浆蛋白结合的比例为97％至98％，主要是白蛋白。  N-去甲基恩杂鲁胺与血浆蛋白结合95％。

  Enzauramide是CYP3A4的强诱导物，CYP3A4是CYP2C9和CYP2C19的中度诱导物，通过这些途径代谢的药物显示出较低的血浆水平。

研究表明，当与恩杂鲁胺一起服用时，血浆中咪达唑仑（CYP3A4底物），奥美拉唑（CYP2C19底物）和S-华法林（CYP2C9底物）的暴露显着增加。 缩减。 金丝桃属植物中的天然成分可减少恩杂鲁胺的接触，应同时避免使用。

  恩杂鲁胺和CYP3A4治疗指数和代谢较窄的药物（如阿芬太尼，环孢菌素，双氢麦角胺，麦角胺，芬太尼，匹莫齐特，奎尼丁，西罗莫斯和他克莫司），CYP2C9（如苯妥英/华法林）或CYP2C19（如甲氨蝶呤，氯吡格雷）  ） 应该避免。

  如果不可避免地与华法林共同给药，则需要额外的国际标准化比率（INR）来监测患者血栓的变化。

  化疗药物

  一多西他赛

  多西紫杉醇联合泼尼松用于治疗有症状的mCRPC患者[5]。 多西紫杉醇联合ADT也被推荐用于CHAARTED研究所定义的新转移性PCa患者[6]。

  多西紫杉醇的推荐剂量为75 mg / m2，持续1小时，每三周一次。 多西紫杉醇只能用于静脉滴注。 所有患者在输注多西紫杉醇之前必须接受口服糖皮质激素，例如地塞米松，在多西紫杉醇输注前一天，以防止过敏反应和液体潴留。

  多西紫杉醇是CYP3A4的底物。 抗惊厥苯妥英和苯巴比妥诱导的CYP3A4，当与多西紫杉醇联合使用时发生。

  酮康唑是CYP3A的有效抑制剂，其使用导致多西紫杉醇清除率降低49％，并且严重中性粒细胞减少的风险增加。

  多西紫杉醇和其他几种用于癌症化疗的药物（如顺铂，卡铂，地塞米松，多柔比星，表柔比星，依托泊苷，长春碱，长春瑞滨，吉西他滨）没有临床试验证明有相关DDI，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，异环磷酰胺等的证据。

  用于肺癌的多西紫杉醇和拓扑替康均由CYP3A4代谢。 当这两种药物一起使用时，可能发生竞争并且可能降低多西紫杉醇的消除速率，这可能加重骨髓抑制。 这会导致DDI发生。 应注意避免同时使用。

放射治疗

  一镭-223

  镭-223是一种α辐射放射性核素，是首批批准用于治疗mCRPC骨转移，延长mCRPC患者的总生存期（OS）和延长mCRPC患者首次出现的放射性核素。 症状性骨相关事件的时间[7]。 静脉注射后，镭-223迅速从血液中分离出来，主要分布在骨骼中或排泄到肠道内。

  注射后15分钟，约15％的注射放射性残留在血液中。 注射后10分钟在骨和肠中观察到放射性。 在注射后7天内，63％的放射性从体内排出。 粪便排泄是体内消除的主要途径。 目前还没有已知的药物和镭-223 DDI。

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  二磷酸

  一唑来膦酸

  唑来膦酸作为mCRPC的支持疗法可以降低骨相关事件（SRE）的发生率，包括病理性骨折，脊髓压迫和恶性高钙血症。 建议每3周使用唑来膦酸4毫克。  [8]。

  体外研究表明，唑来膦酸在未结合的部分中具有60％至77％的低血浆蛋白结合率，并且唑来膦酸不抑制CYP450酶。 此外，体内研究表明，唑来膦酸不会被代谢，并作为完整的药物排泄到尿液中。

  因此，当双膦酸盐与氨基糖苷类，袢利尿剂或降钙素一起使用时，建议注意DDI的发生。 这些药物可能具有长期降低血清钙水平的累加效应。

  当唑来膦酸与其他潜在的肾毒性药物一起使用时，需要监测肾功能，剂量调整和肾损伤的预防以防止治疗期间的肾损伤。

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