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复发性转移性黑色素瘤中克隆组成和新抗原景观的动态演变

时间:2019-08-01

在黑色素瘤中,在癌前病变中检测到BRAF或NRAS中的致癌突变,其在肿瘤演变至转移状态时累积额外的突变和基因组不稳定性。在这里,我们研究了非典型黑色素瘤中克隆组成和新抗原景观的演变,显示6年内复发性皮肤病变,未发生皮肤外转移。


在6年期间采集的四个皮肤损伤的全外显子组测序鉴定了所有肿瘤中共有的单核苷酸变体和小插入和缺失的集合,以及显示较少单核苷酸变体的亚克隆的渐进选择。


与早期肿瘤相比,后期肿瘤也显示出较低的新抗原负荷,这表明克隆进化至少部分是通过反选择具有高新抗原负荷的亚克隆来驱动的。在所选择的突变中,MAP2K1(F53Y)中的错义突变和染色体7上的反转产生AKAP9-BRAF融合。突变蛋白协同激活MAPK信号通路,证实它们是该肿瘤的潜在驱动突变。


因此,我们描述了皮肤转移性黑素瘤的长期遗传进化,其特征在于出乎意料的表型稳定性和新抗原驱动的克隆选择。


黑色素瘤进展迅速,预后较差,致病原因有多种。目前临床上对黑色素瘤的治疗方式主要包括手术和肿瘤靶向治疗,其中有5种PD-1/PD-L1通路阻断剂被批准用于恶性黑色素瘤的治疗并取得显著疗效。


1. Pembrolizumab (Keytruda)

 

K药(Keytruda)是FDA于2014年批准的由默沙克生产的首批阻断PD-1 通路的抗免疫检查单克隆抗体,被用于晚期非小细胞肺癌、晚期或不可切除黑色素瘤、晚期肾癌、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌患者。


2. Nivolumab (Opdivo)

 

O药(Opdivo)是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体。作为FDA批准的由BMS公司生产的第二种PD-1抗体,在黑色素瘤和非小细胞肺癌治疗中取得极大疗效后,被获批用于治疗泌尿系统恶性肿瘤。


3. Atezolizumab(T药)

 

美国FDA于2016年5月18日批准基因泰克(Genentech)公司的Atezolizumab(商品名:Tecentriq)注射液上市,用于治疗接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。


4. Durvalumab(I药)


 该药是优化IgGl的PDL1单克隆抗体,阻碍PD-1/PD-L1通路而发挥抗肿瘤作用。研究表明目前I药也可用于恶性黑色素瘤的治疗。


5. Avelumab(B药)

 

现在大多用于默克细胞瘤的治疗。Avelumab是一个IgGl的单克隆抗体,阻止PD-L1与它的受体PD-1的反应。


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复发性转移性黑色素瘤中克隆组成和新抗原景观的动态演变

发布时间:2019-08-01

在黑色素瘤中,在癌前病变中检测到BRAF或NRAS中的致癌突变,其在肿瘤演变至转移状态时累积额外的突变和基因组不稳定性。在这里,我们研究了非典型黑色素瘤中克隆组成和新抗原景观的演变,显示6年内复发性皮肤病变,未发生皮肤外转移。


在6年期间采集的四个皮肤损伤的全外显子组测序鉴定了所有肿瘤中共有的单核苷酸变体和小插入和缺失的集合,以及显示较少单核苷酸变体的亚克隆的渐进选择。


与早期肿瘤相比,后期肿瘤也显示出较低的新抗原负荷,这表明克隆进化至少部分是通过反选择具有高新抗原负荷的亚克隆来驱动的。在所选择的突变中,MAP2K1(F53Y)中的错义突变和染色体7上的反转产生AKAP9-BRAF融合。突变蛋白协同激活MAPK信号通路,证实它们是该肿瘤的潜在驱动突变。


因此,我们描述了皮肤转移性黑素瘤的长期遗传进化,其特征在于出乎意料的表型稳定性和新抗原驱动的克隆选择。


黑色素瘤进展迅速,预后较差,致病原因有多种。目前临床上对黑色素瘤的治疗方式主要包括手术和肿瘤靶向治疗,其中有5种PD-1/PD-L1通路阻断剂被批准用于恶性黑色素瘤的治疗并取得显著疗效。


1. Pembrolizumab (Keytruda)

 

K药(Keytruda)是FDA于2014年批准的由默沙克生产的首批阻断PD-1 通路的抗免疫检查单克隆抗体,被用于晚期非小细胞肺癌、晚期或不可切除黑色素瘤、晚期肾癌、经过既往治疗后复发或转移的头颈鳞癌患者。


2. Nivolumab (Opdivo)

 

O药(Opdivo)是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体。作为FDA批准的由BMS公司生产的第二种PD-1抗体,在黑色素瘤和非小细胞肺癌治疗中取得极大疗效后,被获批用于治疗泌尿系统恶性肿瘤。


3. Atezolizumab(T药)

 

美国FDA于2016年5月18日批准基因泰克(Genentech)公司的Atezolizumab(商品名:Tecentriq)注射液上市,用于治疗接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。


4. Durvalumab(I药)


 该药是优化IgGl的PDL1单克隆抗体,阻碍PD-1/PD-L1通路而发挥抗肿瘤作用。研究表明目前I药也可用于恶性黑色素瘤的治疗。


5. Avelumab(B药)

 

现在大多用于默克细胞瘤的治疗。Avelumab是一个IgGl的单克隆抗体,阻止PD-L1与它的受体PD-1的反应。


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