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前列腺癌患者对阿比特龙耐药的原因或机制是什么?

时间:2019-08-07

对于晚期转移性前列腺癌患者,目前临床上首选的治疗方式是雄激素剥夺治疗(androgendeprivation tllempy,ADT)。


ADT在早期可以有效控制肿瘤进展,但是经过12~18个月后,疾病最终会发展为去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer,CRPC),预后不良,平均生存期2~3年。


随着对CRPC和雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路研究的不断深入,新一代内分泌治疗药物逐渐问世,主要代表药物有阿比特龙和恩杂鲁胺等H J。阿比特龙的特点是在原有抑制肾上腺和睾丸雄激素的基础上,能够进一步阻断肿瘤细胞自身分泌的雄激素,从而达到抑制疾病进一步发展的作用,明显延长患者的生存时间。


虽然阿比特龙能明显延长CRPC患者的生存时间,但是经过一段时间的治疗后,疾病最终会进展为阿比特龙抵抗性前列腺癌,可能机制如下。


1、AR和CYPl7AI拷贝数:Romanel等观察发现AR 的基因突变很少出现在未经内分泌治疗的前列腺癌患者体内,而在CRPC患者体内却很常见。说明AR受体可能在阿比特龙耐药患者中高表达。另外,有研究结果表明,AR和CYPl7AI基因拷贝数的增加与对阿比特龙的抵抗性和敏感性密切相关。


2、雄激素受体剪接变异体7(androgen receptor variant 7, AR.V7):AR在前列腺癌的发生、发展及转移中起至关重要的作用,而CRPC的发展也与AR剪接变异体的表达密切相关。由于AR.V7的N-端结构域和DNA结合域仍然存在,这种结构使其能持续地保持激活状态,能在不与雄激素结合的情况下发生N/C反应形成二聚体,使AR信号通路再次被激活,并且通过对辅助因子的招募,完成对下游基因的转录调控。这可能是患者对ADT及阿比特龙不敏感的原因。


3、醛·酮还原酶3(aldo·keto reduetase family l member C3,AKRIC3):AKRlC3的过分表达会增加前列腺癌细胞对阿比特龙的耐药性,而当AKRlC3水平降低时,耐药癌细胞又会重新对阿比特龙敏感,使用AKRIC3抑制剂吲哚美辛也可以恢复阿比特龙的敏感性。


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虽然阿比特龙能明显延长CRPC患者的生存时间,但是经过一段时间的治疗后,疾病最终会进展为阿比特龙抵抗性前列腺癌,可能机制如下。


1、AR和CYPl7AI拷贝数:Romanel等观察发现AR 的基因突变很少出现在未经内分泌治疗的前列腺癌患者体内,而在CRPC患者体内却很常见。说明AR受体可能在阿比特龙耐药患者中高表达。另外,有研究结果表明,AR和CYPl7AI基因拷贝数的增加与对阿比特龙的抵抗性和敏感性密切相关。


2、雄激素受体剪接变异体7(androgen receptor variant 7, AR.V7):AR在前列腺癌的发生、发展及转移中起至关重要的作用,而CRPC的发展也与AR剪接变异体的表达密切相关。由于AR.V7的N-端结构域和DNA结合域仍然存在,这种结构使其能持续地保持激活状态,能在不与雄激素结合的情况下发生N/C反应形成二聚体,使AR信号通路再次被激活,并且通过对辅助因子的招募,完成对下游基因的转录调控。这可能是患者对ADT及阿比特龙不敏感的原因。


3、醛·酮还原酶3(aldo·keto reduetase family l member C3,AKRIC3):AKRlC3的过分表达会增加前列腺癌细胞对阿比特龙的耐药性,而当AKRlC3水平降低时,耐药癌细胞又会重新对阿比特龙敏感,使用AKRIC3抑制剂吲哚美辛也可以恢复阿比特龙的敏感性。


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