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达拉非尼对急性肾损伤(AKI)的保护作用

时间:2019-08-07

急性肾损伤(AKI)由于发病率高、死亡率高、治疗费用昂贵,已经严重威胁人类健康…。缺血再灌注损伤(IRI)是AKI的常见原因。IRI的发生机制复杂,有研究认为受体相互作用蛋白3(RIP3)介导的程序性坏死在IRI中发挥主要作用。敲除 RIP3可以保护缺血再灌注诱导的肾损伤。


达拉菲尼本是一种由美国食品药品监督管理局(FDA) 批准用于治疗携带突变的B-RAF”6008转移性黑色素瘤的抗肿瘤药物。近年来研究发现达拉菲尼还具有抑制RIP3酶活性的能力。目前有研究报道过达拉菲尼对缺血再灌注诱导的脑损伤、对乙酰氨基酚诱导的肝损伤具有保护作用。而达拉菲尼在缺血再灌注诱导的AKI中的作用未见报道。本研究通过建立小鼠IRI模型,旨在探讨达拉菲尼对小鼠 IRI的保护作用及其机制。


肾脏IRI是AKI的常见原因。迄今为止除了肾脏替代治疗外AKI尚无有效的治疗措施。因此寻找有效的减轻AKI的治疗方案成为目前急需解决的问题。IRI的发生机制复杂,目前尚未完全阐明。近年来,有学者认为necroptosis在缺血再灌注诱导的肾损伤中发挥重要作用。


达拉菲尼最早是在2013年被FDA批准用于治疗携带突变的B.RAF…600‘转移性黑色素瘤患者。随后研究发现达拉菲尼在其他疾病模型中具有治疗作用。Li等发现达拉菲尼可以减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤;Kim等发现在中毒性表皮溶解坏死(TEN)的体外模型中,达拉菲尼可以减少细胞的程序性坏死;Mohsen等发现达拉菲尼能减轻结晶颗粒对肾小管上皮细胞的毒性;Gruz等发现达拉菲尼可减少脑缺血模型的梗死面积。研究表明其机制是由于RIP3的激酶域和B—RAF激酶域相似,因此B.RAF抑制剂达拉菲尼可以通过竞争性抑制RIP3,且其抑制RIP3的效能最高。由此,我们猜测达拉菲尼能否对缺血再灌注诱导的AKI具有保护作用。


而本研究结果表明,RIP3介导的程序性坏死在缺血再灌注诱导的AKI中发挥重要作用。预处理达拉菲尼能保护肾功能,减轻肾脏病理损伤,减少肾小管损伤标志物NGAL及KIM.1的含量,抑制炎症反应;同时结合TUNEL阳性细胞数量减少及pRIP3、pMLKL的蛋白水平改变,推测达拉菲尼可能通过抑制RIP3介导的程序性坏死及后续的炎症反应从而减轻小鼠肾脏IRI。


该研究结果为缺血再灌注诱导的AKI的治疗提供了新的方法及理论基础。


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达拉非尼对急性肾损伤(AKI)的保护作用

发布时间:2019-08-07

急性肾损伤(AKI)由于发病率高、死亡率高、治疗费用昂贵,已经严重威胁人类健康…。缺血再灌注损伤(IRI)是AKI的常见原因。IRI的发生机制复杂,有研究认为受体相互作用蛋白3(RIP3)介导的程序性坏死在IRI中发挥主要作用。敲除 RIP3可以保护缺血再灌注诱导的肾损伤。


达拉菲尼本是一种由美国食品药品监督管理局(FDA) 批准用于治疗携带突变的B-RAF”6008转移性黑色素瘤的抗肿瘤药物。近年来研究发现达拉菲尼还具有抑制RIP3酶活性的能力。目前有研究报道过达拉菲尼对缺血再灌注诱导的脑损伤、对乙酰氨基酚诱导的肝损伤具有保护作用。而达拉菲尼在缺血再灌注诱导的AKI中的作用未见报道。本研究通过建立小鼠IRI模型,旨在探讨达拉菲尼对小鼠 IRI的保护作用及其机制。


肾脏IRI是AKI的常见原因。迄今为止除了肾脏替代治疗外AKI尚无有效的治疗措施。因此寻找有效的减轻AKI的治疗方案成为目前急需解决的问题。IRI的发生机制复杂,目前尚未完全阐明。近年来,有学者认为necroptosis在缺血再灌注诱导的肾损伤中发挥重要作用。


达拉菲尼最早是在2013年被FDA批准用于治疗携带突变的B.RAF…600‘转移性黑色素瘤患者。随后研究发现达拉菲尼在其他疾病模型中具有治疗作用。Li等发现达拉菲尼可以减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤;Kim等发现在中毒性表皮溶解坏死(TEN)的体外模型中,达拉菲尼可以减少细胞的程序性坏死;Mohsen等发现达拉菲尼能减轻结晶颗粒对肾小管上皮细胞的毒性;Gruz等发现达拉菲尼可减少脑缺血模型的梗死面积。研究表明其机制是由于RIP3的激酶域和B—RAF激酶域相似,因此B.RAF抑制剂达拉菲尼可以通过竞争性抑制RIP3,且其抑制RIP3的效能最高。由此,我们猜测达拉菲尼能否对缺血再灌注诱导的AKI具有保护作用。


而本研究结果表明,RIP3介导的程序性坏死在缺血再灌注诱导的AKI中发挥重要作用。预处理达拉菲尼能保护肾功能,减轻肾脏病理损伤,减少肾小管损伤标志物NGAL及KIM.1的含量,抑制炎症反应;同时结合TUNEL阳性细胞数量减少及pRIP3、pMLKL的蛋白水平改变,推测达拉菲尼可能通过抑制RIP3介导的程序性坏死及后续的炎症反应从而减轻小鼠肾脏IRI。


该研究结果为缺血再灌注诱导的AKI的治疗提供了新的方法及理论基础。


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