持续高糖是糖尿病血管并发症发病的主要因素。大量证据表明,高血糖主要是通过活性氧(ROS)过量生产、增加氧化应激和促进内皮细胞功能失调的发展而导致组织损伤。对于糖尿病患者而言,即便血糖控制得到改善,ROS介导的血管应激反应持续存在依然会引起持续性的血管损伤。

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide1,GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种激素,生理情况下GLP-1的半衰期非常短,能迅速被二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)降解。GLP-1主要参与稳定血糖的作用,并能改善糖尿病的内皮功能。临床上对于T2DM患者的治疗策略主要是通过抑制DPP-4活性或使用GLP-1类似物来增加肠促胰岛素反应。除此之外,某些DPP-4也显示出抗氧化能力,如替格列汀可改善内皮细胞的氧化应激反应和凋亡,并能克服长期暴露于高糖诱导的人内皮细胞的代谢记忆效应。

曲格列汀(Trelagliptin)是由日本武田公司开发的一种DPP-4抑制剂,鉴于其结构的特殊性,在机体内的代谢非常缓慢,1周仅需给药1次。然而迄今其为止尚无曲格列汀其他方面的研究。为了探讨曲格列汀对高糖条件下内皮细胞和抗氧化反应的影响我们专门进行了研究。

并在研究中得到了以下重要发现:

①曲格列汀具有抗氧化特征,能减轻高糖条件下内皮细胞中ROS的产生,并能诱导抗氧化应激相关基因的表达。②高糖条件下内质网功能受损,而曲格列汀能有效改善内质网氧化应激功能。

研究发现西格列汀以及阿格列汀能对抗ROS的产生,随后我们也研究了曲格列汀对细胞内抗氧化应激的相关分子的表达。结果显示,曲格列汀可显著上调Nrf2的表达,其所调控的抗氧化应激相关基因如HMOX和NQO也明显增高。

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