厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR—TKI对表皮生长因子受体突变的肺腺癌来说是一线治疗中是最有效的方法。然而治疗10～12个月后都不可避免地出现耐药。
奥希替尼已经被食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准投入T790M突变非小细胞肺癌者的治疗。迄今为止，研究报道奥希替尼主要耐药机制包括EGFR第三重突变C797S突变、EGFR扩增以及T790M突变减少或消失。
以下是对上述三种耐药机制的研究结果阐述：
EGFR第三重突变C797S突变：研究发现EGFR第三重突变虽位点不同，但都主要通过空间结构排斥或能量干扰来抑制奥希替尼与C797共价结合影响其作用，从而导致奥希替尼耐药。对此，治疗上对C797S反式突变的患者，可采用一、三代TKI序贯治疗。对C797S顺式突变或其他EGFR突变，可采用新型EGFR—TKI。同时，联合西妥昔单抗可以抑制EGFR二聚体形成，从而影响肿瘤细胞的生长，在奥希替尼耐药动物模型中，也可使肿瘤缩小。
T790M突变减少或消失：研究发现在奥希替尼耐药患者中T790M突变较使用奥希替尼前减少甚至完全消失。Niederst等发现在C797S合并T790M消失的细胞株中，细胞对奥希替尼耐药，而对吉非替尼、阿法替尼敏感。Chic等报道1例奥希替尼耐药患者出现C797S突变而T790M突变消失后使用吉非替尼治疗后生存期延长。由此我们推断对于存在C797S突变而T790M突变消失的患者，可继续使用第一代EGFR—TKI克服奥希替尼耐药。
EGFR扩增：Piotrowska等发现3例患者在耐药再活检中出现EGFR扩增，使用奥希替尼前并没有出现。Kim等在1例奥希替尼耐药患者中也发现了EGFR扩增，在其所做基础研究中H1975AR细胞使用奥希替尼后EGFR水平出现了4～5倍扩增。
充分理解奥希替尼耐药的机制是以后临床治疗方法发展的关键。
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