首页   在多个肿瘤中高表达的PD-1/PD-L1信号通路,功能有哪些?

在多个肿瘤中高表达的PD-1/PD-L1信号通路,功能有哪些?

时间:2019-10-12


PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成员之一,由胞外段、疏水性跨膜区、胞内段组成,其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif,ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptortyrosine-basedswitchmotif,ITSM)。


其中,ITSM的激活与效应性T细胞应答活性密切相关。PD-1可表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞上。另外,研究显示PD-1也表达于调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg),并能促进Treg细胞的增殖,抑制免疫应答。PD-1包括两个配体:PD-L1、PD-L2(B7-CD,CD273)。


其中,PD-L1是PD-1的主要配体,在许多恶性肿瘤中高表达,包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等。研究发现PD-L1在肿瘤浸润性树突状细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(tumourinfiltratinglymphocytes,TILs)、肿瘤浸润性巨噬细胞中也表达。


目前认为PD-L1的表达可能有两种机制:①由肿瘤的癌基因调控,也称为固有免疫抵抗,通过PI3K-AKT、EGFR、ALK/STAT3等信号通路诱导肿瘤细胞表达PD-L1,此时PD-L1的表达是持续性的,与肿瘤微环境中炎症反应无关;②由肿瘤免疫微环境中的T细胞驱动的,亦称为适应性免疫抵抗,此时PD-L1是抗肿瘤免疫效应过程中产生的炎症信号诱发的,呈非持续性表达,可使机体免受感染引发的、免疫介导的组织损伤。


另外,最新的文献报道显示,在黑色素瘤模型中,PD-L1的上调与CD8T细胞密切相关,而并不依赖于癌基因信号。上述的研究或许能提示哪些患者更能从免疫检查点阻滞剂中受益,未来的研究需要阐明两种不同机制在不同肿瘤中的作用。


值得注意的是,Butte等的研究显示PD-L1除了结合PD-1,也可与激活的T细胞表面的CD-80(B7-1)结合,此时CD-80是作为受体而非配体传递负调节信号。相对于PD-L1,PD-L2仅在NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌等少数肿瘤细胞及浸润性免疫细胞中表达,其具体免疫调节机制尚不完全明确,但PD-L1、PD-L2在信号通路中的功能或有重叠,值得未来进一步探究。



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发布时间:2019-10-12




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PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成员之一,由胞外段、疏水性跨膜区、胞内段组成,其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif,ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(immunoreceptortyrosine-basedswitchmotif,ITSM)。


其中,ITSM的激活与效应性T细胞应答活性密切相关。PD-1可表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、单核细胞和树突状细胞上。另外,研究显示PD-1也表达于调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg),并能促进Treg细胞的增殖,抑制免疫应答。PD-1包括两个配体:PD-L1、PD-L2(B7-CD,CD273)。


其中,PD-L1是PD-1的主要配体,在许多恶性肿瘤中高表达,包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等。研究发现PD-L1在肿瘤浸润性树突状细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(tumourinfiltratinglymphocytes,TILs)、肿瘤浸润性巨噬细胞中也表达。


目前认为PD-L1的表达可能有两种机制:①由肿瘤的癌基因调控,也称为固有免疫抵抗,通过PI3K-AKT、EGFR、ALK/STAT3等信号通路诱导肿瘤细胞表达PD-L1,此时PD-L1的表达是持续性的,与肿瘤微环境中炎症反应无关;②由肿瘤免疫微环境中的T细胞驱动的,亦称为适应性免疫抵抗,此时PD-L1是抗肿瘤免疫效应过程中产生的炎症信号诱发的,呈非持续性表达,可使机体免受感染引发的、免疫介导的组织损伤。


另外,最新的文献报道显示,在黑色素瘤模型中,PD-L1的上调与CD8T细胞密切相关,而并不依赖于癌基因信号。上述的研究或许能提示哪些患者更能从免疫检查点阻滞剂中受益,未来的研究需要阐明两种不同机制在不同肿瘤中的作用。


值得注意的是,Butte等的研究显示PD-L1除了结合PD-1,也可与激活的T细胞表面的CD-80(B7-1)结合,此时CD-80是作为受体而非配体传递负调节信号。相对于PD-L1,PD-L2仅在NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌等少数肿瘤细胞及浸润性免疫细胞中表达,其具体免疫调节机制尚不完全明确,但PD-L1、PD-L2在信号通路中的功能或有重叠,值得未来进一步探究。



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