根据Mark Levis，MD，PhD的说法，与安慰剂相比，Quizartinib在FLT3-ITD阳性急性髓性白血病（AML）患者中产生了总生存期（OS）益处，将其定位为该人群可接受的潜在治疗选择。他补充说，如果获得FDA的批准，微小残留病（MRD）水平可能有助于预测哪些患者将从这种药物的治疗中获得最大益处。

24 年 2022 月 3 日，FDA 优先审查了选择性 FLT3 抑制剂 quizartinib 的新药申请，以及新诊断的 FLT24-ITD 阳性 AML 成年患者的阿糖胞苷和蒽环类药物诱导和阿糖胞苷巩固。预计 FDA 将在 2023 年 <> 月 <> 日之前决定该申请。

该批准将得到3期QuANTUM-First试验（NCT02668653）结果的支持，其中接受奎扎替尼联合阿糖胞苷/蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固以及巩固后作为单一疗法的患者的中位OS为31.9个月（95%CI，21.0-不可估计），而安慰剂组为15.1个月（95%CI，13.2-26.2）。1

此前，另一种FLT3抑制剂midostaurin（Rydapt）被FDA批准与化疗联合用于新诊断的FLT3阳性AML成年患者，成为该人群的标准护理。在关键的3期APPROVALIFY试验（NCT00651261）中，米多司他林加标准化疗的中位OS为74.7个月（95%CI，31.5-未达到），而单独化疗的中位OS为25.6个月（95%CI，18.6-42.9）（HR，0.78;95%CI，0.63-0.96;P = .009）。米多司他林的常见不良反应 （AE） 包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、发热性中性粒细胞减少和感染。2

“从表面上看，有充分的理由开始对新诊断的FLT3-ITD阳性AML患者使用quizartinib，”Levis说。

在接受OncLive采访时，Levis讨论了如果FDA批准quizartinib，FLT3-ITD突变AML治疗领域可能发生的潜在变化，该药物的关键疗效和安全性数据，以及quizartinib与米多陶林的比较。®

李维斯是马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心血液恶性肿瘤和骨髓移植项目的项目负责人。

OncLive：FDA批准在新诊断的FLT3阳性AML中使用quizartinib如何确认或改变当前的实践模式？

Levis：Quizartinib已经在前期和复发环境中进行了研究。尽管FDA反对3期复发/难治性[QuANTUM-R]试验[NCT02039726]的设计，但它是积极的。可以说，[QuANTUM-R]随机数据支持在任何情况下使用quizartinib，[包括]复发和新诊断，用于FLT3-ITD阳性AML患者。但是，FDA标签[可能不会]这么说;[它可能说]只是在前面。

[如果获得批准]，我们[将]可以选择[在]quizartinib和midostaurin之间。我们对米多斯托林感到满意。它在我们的处方集上，效果很好，我们对它没有太多反对意见。[然而，1]反对意见是当病人闻到药丸的味道时，他们不太喜欢它。midostaurin药丸闻起来很臭，而且它们通常耐受性不好，尽管化疗，它们是合理的[可以忍受]。提供者现在对该药物有舒适程度和经验。

Quizartinib被认为是一种更有效的FLT3抑制剂，并且对FLT3-ITD突变具有特异性，这是更可怕的突变。从理论上讲，[我们]希望使用更好的药物。QuANTUM-First在许多年龄段的患者中使用奎沙替尼，而米多斯托林则不是这种情况，因此我们有理由在任何年龄的患者中使用[quizartinib]。QuANTUM-First试验[还包括]更具挑战性的患者群体，[所有年龄段的]FLT3-ITD突变患者，而不是[RATIFY试验，其中包括3岁以下的FLT60-TKD突变患者。从结果来看，虽然比较不同时代的2项试验总是很危险，但QuANTUM-First中的数据看起来更有说服力。

quizartinib和midostaurin之间有哪些主要区别？

[Quizartinib] 是针对野生型 FLT3 和 FLT3-ITD 突变的 FLT3 抑制剂。它对具有TKD突变或守门人突变的FLT3几乎没有活性。这是阻力的来源。这是不太常见的FLT3突变版本，从预后的角度来看，影响要小得多。

当临床医生患有FLT3-ITD突变的患者时，他们面临的困境将是：我们是否应该使用专门设计为FLT3抑制剂的药物来更有效地抑制明显驱动这种疾病的突变的激酶活性？米多司他林更像是一种部分抑制剂。它效力较低，效果较差，可能更难以忍受。将有动力利用quizartinib的选择性作用机制。

然而，[因为]quizartinib是一种更有效的FLT3抑制剂，并且与midostaurin一样对c-Kit受体具有活性，它将比midostaurin更具骨髓抑制作用。最后，quizartinib的半衰期很长。你不会[当患者有骨髓抑制时简单地停止药物]。你不会很快停止药物，因为它会徘徊 2 周。[治疗决定]尚不清楚，但有充分的理由改用奎沙替尼。

在QuANTUM-First中看到了quizartinib的哪些关键疗效数据？

OS的主要终点是[试验]的关键疗效终点。完全缓解的棘手[方面]是你如何定义缓解以及[患者]何时达到缓解。这在地图上到处都是。[患者]应该在42天、60天等内实现吗？这些是以[终点]衡量的参数，例如无事件生存。事件是未能达到缓解、复发或死亡。如果我们使用这些指标，quizartinib看起来并不[有利]，因为由于骨髓抑制作用，有时可能需要更长的时间才能达到缓解。

更重要的终点是：我的病人活得更长吗？这才是关键。[Quizartinib]有一个OS的好处，这是FDA正在关注的，他们要求的，可以说是最重要的指标。

此外，quizartinib耐受性良好。[试验]没有出现[有关]安全信号。患者[通常]不知道他们何时服用药物;你不能轻易地从安慰剂中分辨出来。[QuANTUM-First的许多发现]支持[它的使用]。然而，这项研究的关键指标，即最重要的指标，是生存率。

当患者接受奎沙替尼治疗时，监测患者的骨髓抑制的重要性是什么，以及使用该药物需要注意哪些其他不良事件？

[尽管]FDA[担心]QT延长，但管理白血病的[许多]临床医生[不太强调]QT延长。据说这是quizartinib的主要毒性，尽管在QuANTUM-First试验中几乎不明显，因为它被仔细监测。[研究人员]做了心电图，他们小心翼翼地避免某些药物相互作用。

[奎沙替尼]的另一个主要毒性是骨髓抑制。在Quizartinib组中，患者的死亡率增加，几乎可以肯定是感染。从生存曲线来看，quizartinib组最初下降得更快，在第一个月左右，然后它迅速越过，恢复，并且明显优于对照组。这几乎可以肯定是骨髓抑制的反映。

当临床医生尝试用抗生素治疗骨髓抑制时，这一点很重要。[如果我们想]给患者服用泊沙康唑或伏立康唑（一种霉菌活性唑），[我们应该]小心这些，因为它们会延长奎沙替尼的半衰期和作用，并可能导致更多的骨髓抑制。毒性完全集中在药物的骨髓抑制程度以及 QT 间期延长的次要成分上。

这项试验揭示了MRD在FLT3-ITD突变AML人群中的预测价值？

QuANTUM-First试验是第一个前瞻性使用MRD标记进行FLT3-ITD突变的试验。由于人口的异质性，数据有限。有些[患者]会去移植，有些会得到巩固，有些会离开研究，所以我们没有统一的时间点来查看MRD测定。

然而，MRD测定预测OS得到改善。 [如果患者]具有更高水平的MRD，[他们]存活的可能性较小。如果他们的MRD水平较低，移植后他们可能不需要药物，或者移植后药物的效果要小得多。

该试验的另一个组成部分是，在同种异体移植后，患者被允许继续服药。这是一种患者常规接受移植的疾病，因此这为在整个患者治疗过程中使用该药物设定了框架，[包括]诱导、巩固和移植后维持。

FLT3抑制剂的哪些其他研究为AML治疗模式提供了信息？

一种相关药物吉替替尼[Xospata]在移植后环境中的随机3期研究中进行了测试。在该试验中，[吉替替尼]没有达到移植后无复发生存的主要终点。当世界各地的患者被带到同种异体移植，然后随机接受吉替替尼（一种良好的FLT3抑制剂）或安慰剂时，[吉替替尼]的益处没有达到统计学意义。

这将对我们如何解释QuANTUM-First试验中被带到同种异体移植的患者产生影响。移植后是否需要药物？故事要复杂得多，MRD起作用，骨髓抑制可能起作用，因为[quizartinib和gilteritinib]都有很长的半衰期并且是骨髓抑制的。

联系方式 【微信：hjjk1002】【微信：hjjk0006】