FDA 已批准达拉非尼（Tafinlar）联合曲美替尼（Mekinist）用于治疗 1 岁及以上需要全身治疗的 BRAF V600E 突变低级别胶质瘤儿科患者。

FDA还批准了这两种药物的新口服制剂，适用于无法吞咽药丸的患者。

监管决定得到了2/3期TADPOLE试验（NCT02684058）数据的支持，该试验表明，接受达拉非尼加曲美替尼治疗的患者（n = 73）的总缓解率（ORR）为46.6%（95%CI，34.8%-58.6%），而卡铂加长春新碱治疗的患者为10.8%（95%CI，3.0%-25.4%）（n = 37;P < .001）。

达拉非尼/曲美替尼组患者的中位缓解持续时间为 23.7 个月（95% CI，14.5-不可估计 [NE]）;这是卡铂/长春新碱组的NE（95%CI，6.6-NE）。达拉非尼/曲美替尼的中位无进展生存期（PFS）为20.1个月（95%CI，12.8-NE），卡铂/长春新碱的中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95%CI，3.6-11.8）（HR，0.31;95%CI，0.17-0.55;P < .001）。

“儿科癌症研究对于为人群发现新的治疗方法至关重要，”蝌蚪试验的首席研究员，病童医院（SickKids）名誉副科学家Eric Bouffet在一份新闻稿中说。2“基于患者肿瘤的独特遗传特征开发靶向疗法是儿科癌症护理的未来。

这项多中心、开放标签的蝌蚪试验招募了需要首次全身治疗的世界卫生组织 1 级和 2 级低级别胶质瘤患者。通过局部或中心实验室测试前瞻性地确定BRAF突变状态，并且通过中心实验室测试对可用的肿瘤样本进行回顾性测试以评估突变状态。

患者年龄在 12 个月至 17 岁之间，患有 BRAF V600 突变的低级别胶质瘤，手术切除后疾病进展，或者由于存在随着进展而出现神经系统损伤的风险，因此需要开始首次全身治疗的非手术候选人。3还需要可测量的疾病。

关键的排除标准包括既往使用达拉非尼、曲美替尼或其他 RAF、MEK 或 ERK 抑制剂治疗;过敏反应史或使用卡铂或长春新碱禁忌症;过去3个月内进行过干细胞移植;或心脏病史。

患者以2：1的方式随机分配接受达拉非尼加曲美替尼或卡铂加长春新碱。1经验组的患者给予基于年龄和体重的达拉非尼加曲美替尼剂量，直到不再获益或出现不可接受的毒性。对照组中的人接受了175 mg / m2卡铂和1.5毫克/米2（小于 0 kg 的患者为 05.12 mg/kg）长春新碱，基于体重，作为 10 周诱导疗程，然后进行 6 个 <> 周周期的维持治疗。

基于神经肿瘤学（RANO）低级别胶质瘤（2017）标准的独立审查ORR作为试验的主要终点。次要终点包括PFS和总生存期（OS）。

在进行中期分析时，当所有患者都已完成至少32周的治疗或更早停止治疗时，对照组报告了1例死亡。中期分析的OS数据未达到统计学意义。

关于安全性，在接受达拉非尼/曲美替尼（n = 166）的儿科患者群体的汇总数据中，超过20%的患者报告的最常见的任何级别不良反应（AE）包括发热（66%），皮疹（54%），头痛（40%），呕吐（38%），肌肉骨骼疼痛（36%），疲劳（31%），皮肤干燥（31%），腹泻（30%），恶心（26%），鼻衄和其他出血事件（25%）， 腹痛（24%）和痤疮样皮炎（23%）。

超过 3% 的患者最常见的 4/2 级实验室异常包括中性粒细胞计数降低 （20%）、丙氨酸氨基转移酶升高 （3.1%） 和天冬氨酸氨基转移酶升高 （3.1%）。目前曲美替尼规格2mg30s，价格3000元左右。

“测试低级别胶质瘤患者的基因突变比以往任何时候都更加重要。FDA的批准可能会为患有BRAF V600E低级别胶质瘤的儿科患者提供新的希望，“儿童国家医院神经科学和行为医学中心高级副总裁Roger Packer医学博士在一份新闻稿中表示。“这有可能改变医疗保健提供者治疗这些儿科患者的方式，与化疗相比，这是一个重大的进步。

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