针对伊马替尼耐药机制,人们提出了很多解决伊马替尼耐药的方法,包括增加伊马替尼的用药量、联合用药、使用其他可抑制bcr-abl的药物等方法,但很多仍处于研究中。其中,增加伊马替尼的剂量简便易行,已经取得了良好的效果。

增加伊马替尼的用药量在用伊马替尼治疗CML时,不仅早期给予伊马替尼是很重要的,而且要保证早期给予足够剂量的伊马替尼(最低给药量:慢性期(CP)400mg/d,进展期600mg/d)。Hochhaus等指出,为防止出现伊马替尼耐药,应避免低于300mg/d的用量,将剂量增加到800mg/d。Cortes等研究表明,运用800mg/d伊马替尼治疗早期慢性期CML患者可快速获得细胞遗传学缓解,虽然会出现骨髓抑制的增加,但其毒性反应与400mg/d组相似。

联合用药由于伊马替尼针对Bcr-Abl酪氨酸激酶靶点比较单一,且目前存在耐药复发问题,为了取得更好的治疗效果,伊马替尼与其他酪氨酸激酶抑制剂、化疗药物、免疫治疗等联合应用正在进行大量的临床前及临床试验。

Mohi等将伊马替尼联合免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamy-cin)用于CML鼠,发现能抑制bcr-abl突变。Radujkovic等联合伊马替尼和一种Hsp90抑制剂17-AAG(17-allylamino-17-deme-

thoxygeldanamycin)作用于伊马替尼耐药的CML细胞株,结果显示,二者联合比单用17-AAG更能有效地减少Bcr-Abl蛋白的水平,其机制可能是17-AAG可以减少P-gp的活性,使得细胞内伊马替尼浓度升高,从而增加CML细胞对伊马替尼的敏感性,提示联合伊马替尼和17-AAG有助于克服临床上对伊马替尼的耐药性。

另外,伊马替尼与免疫治疗联合应用可以有效地治疗CML。Zeng等研究表明,伊马替尼与来源于12B1细胞裂解物的富含分子伴侣的树突状细胞联合可以产生高特异性抗12B1T细胞和强大的抗肿瘤反应,63%的Bcr-Abl(+)12B1小鼠保持无瘤生存。

值得注意的是, 针对特异性耐药机制的药物(例如, 多药耐药阻断剂)目前正在研究中。

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