近年来,随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识,肿瘤靶向治疗已经进入了一个全新的时代。伊马替尼(Glivec,甲磺酸伊马替尼,国际通用名为imatinib,临床研究代号STI571)是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。
临床研究表明,伊马替尼使慢性髓细胞白血病(Chronicmye-loidleukemia,CML)细胞遗传学、分子生物学缓解取得了令人鼓舞的结果,对CML各个阶段均有效,为彻底改善CML的预后提供了新的希望。不过近些年来对这种药的耐药问题出现的越来越多，因此研究其耐药机制及克服或预防其耐药的发生就显得很必要了。
目前认为,bcr-abl基因突变是伊马替尼产生耐药的常见机制。突变可以发生在P-loop区域(ATPbindingloop)(248-255一个高度保守的区域)、活化-loop区域(Activationloop)、羧基末端(Carboxyterminal)以及前二者之间的非催化区域。目前已经发现20种以上的突变。首先发现了Bcr-Abl融合蛋白的Abl结构域第315位苏氨酸突变为异亮氨酸(T315I)。
研究证明,在伊马替尼耐药的CML细胞中T315I突变率较高。VonBubnoff等指出,在对伊马替尼耐药的Ph+白血病细胞中通常能检测出突变的bcr-abl。Hochhaus等研究伊马替尼治疗后的66例CML患者,发现其中6例出现T315I、4例M351T、4例Y253H和3例E255K。另外还发现Y253F、M244V、Q252H、E355G、H396R、E255V。
突变多发生在进展期或晚期慢性期患者,且大多为获得性突变。但有些突变在治疗前就存在,尤以E255K、T315I多见。Susan等报道,诊断后4年以上方开始使用伊马替尼的患者突变率(41%)显著高于4年以内的患者(9%),未能达到遗传学缓解的患者的突变率(38%)也显著高于能够达到遗传学缓解(8.5%)的患者,P-loop发生突变的患者预后更差。
当然除此之外，多药耐药P糖蛋白(P-gp)的过度表达也可能参与伊马替尼耐药的产生。
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