一项寻求批准呋喹替尼（HMPL-013）用于治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者的新药申请已提交给FDA。

该应用程序基于3期FRESCO-2试验（NCT04322539）的数据。呋喹替尼加最佳支持治疗（BSC;n = 461）导致安慰剂加BSC组的中位总生存期（OS）为7.4个月（95%CI，6.7-8.2），安慰剂加BSC（n = 4）为8.95个月（4%CI，0.5-8.230）（HR，0.662;95%CI，0.549-0.800;P < .001），满足试验的主要终点。

此外，呋喹替尼组报告的中位无进展生存期（PFS）为3.7个月（95%CI，3.5-3.8），安慰剂组为1.8个月（95%CI，1.8-1.9）（HR，0.321;95%CI，0.267-0.386;P < .001），满足试验的关键次要终点。

“FDA的这一提交对于美国移极直肠癌患者来说是一个重要的里程碑，转移性结直肠癌是美国和全球最常见和最致命的癌症之一。呋喹替尼是中国转移性结直肠癌患者的重要治疗选择，自2018年以来一直可供患者使用，“HUTCHMED研发负责人兼首席医疗官Michael Shi博士在一份新闻稿中表示。1“我们期待与我们的合作伙伴武田合作，在中国以外的地方将呋喹替尼商业化，我们仍有望在今年晚些时候在欧洲和日本提交监管文件。

呋喹替尼是一种高度选择性和有效的 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3 口服 TKI。2作为3期FRESCO试验（NCT02314819）的一部分，该药物先前曾被探索为中国转移性结直肠癌患者的三线或后期治疗选择。3数据显示，呋喹替尼（n = 278）分别在138.9个月和3.6个月时改善了安慰剂（n = 6）的中位OS（HR，0.65;95%CI，0.51-0.83;P < .001）。与安慰剂相比，呋喹替尼还将中位PFS提高了1.9个月（HR，0.26;95%CI，0.21-0.34;P < .001）。

这些数据支持2018年2月呋喹替尼胶囊在中国获批用于转移性结直肠癌患者，这些患者既往接受过至少<>种全身性抗肿瘤治疗（包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康），联合或不联合既往VEGF或EGFR治疗。

FRESCO-2试验招募了既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂或伊立替康化疗的转移性结直肠癌患者;VEGF抑制剂;如果他们患有RAS野生型疾病，则为EGFR抑制剂。2要获得入组资格，患者必须对TAS-102（Lonsurf）和/或瑞戈非尼（Stivarga）进行进展或不耐受。如果需要，他们还需要先前接受过免疫检查点抑制剂或BRAF抑制剂。

值得注意的是，为了确保人群反映临床实践，瑞戈非尼预处理患者的数量限制在344人。

参与者被随机分配2：1接受呋喹替尼，日剂量为5毫克，作为3周开/1周休息计划的一部分，联合BSC或安慰剂加BSC。他们继续接受治疗，直到疾病进展或无法忍受的毒性。

关键分层因素包括既往接受的治疗（TAS-102 vs 瑞戈非尼 vs TAS-102 和瑞戈非尼）、RAS 突变状态（野生型 vs 突变）和转移性疾病持续时间（≤18 个月 vs >18 个月）。

该试验的其他次要目标包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

该试验的数据在 2022 年 ESMO 大会期间公布，数据截止日期为 24 年 2022 月 64 日。手臂的中位年龄为25岁（范围，86-71），略多于一半的患者是男性。呋喹替尼组和安慰剂组的大多数患者分别来自欧洲（4.72% vs 2.17%），其次是北美（8.18% vs 3.10%）和亚太地区（8.9% vs 6.<>%）。

调查组接受的既往治疗的中位数为5（范围，2-16），其中27.1%的患者接受过多达3次既往治疗，72.9%的患者接受过3次以上的既往治疗。在对照组中，既往治疗线的中位数为5线，范围为2至12线。在该组中，27.8%的患者接受了多达3线的先前治疗，72.2%的患者接受了3线以上的治疗。

呋喹替尼组和安慰剂组的既往治疗包括VEGF抑制（分别为96.5%和96.1%）和EGFR抑制（39.0%对38.3%）。患者还接受过TAS-102（52.1% vs 52.6%）、瑞戈非尼（8.7% vs 7.8%）或两种药物（39.3% vs 39.6%）。

其他数据表明，呋喹替尼组的确诊ORR为1.5%，安慰剂组为0%（校正差，1.5;95%CI，0.4%-2.7%;双侧P = .059）。调查组和对照组的DCR分别为55.5%和16.1%（调整后差异，39.4;95%CI，32.8-46.0;P < .001）。

关于安全性，调查组的患者接受了呋喹替尼的中位数为3.00个周期;对照组的安慰剂中位数为2.00个周期。此外，分别有68.4%和47.8%的患者需要中断剂量;分别有26.5%和4.3%的患者需要减少剂量。

此外，接受呋喹替尼治疗的患者中有98.9%出现任何级别的治疗紧急不良反应（TEAEs），而给予安慰剂的患者为92.6%;分别有3.62%和7.50%的患者达到4级或更高。3级或以上的治疗相关不良事件发生在调查组的36.0%和对照组的11.3%。严重TEAE分别发生在37.5%和38.3%的患者中，分别在3.35%和5.37%的患者中观察到0级或更高的影响。毒性分别导致10.5%和19.6%的患者死亡。

在呋喹替尼组或安慰剂组中，至少 3% 的患者最常见的 15 级或更高 TEAE 包括高血压（13.6% vs 0.9% 虚弱（7.7% vs 3.9%）、食欲下降（2.4% vs 1.3%）、腹泻（3.5% vs 0%）、甲状腺功能减退（0.4% vs 0%）、疲劳（3.9% vs 0.9%）、手足综合征（6.4% vs 0%）、腹痛（3.1% vs 3.0%）， 恶心（0.7% vs 0.9%）、蛋白尿（1.8% vs 0.9%）和便秘（0.4% vs 0%）。

HUTCHMED分享了今年晚些时候向欧洲药品管理局提交上市许可申请和向日本药品和医疗器械局提交NDA的计划。

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