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结肠直肠癌常见基因检测

时间:2019-05-16

结肠直肠癌,是全球癌症患者死亡的最主要原因之一。与结肠直肠癌发病率有关的风险因素包括年龄较大,男性,生活方式,炎症性肠病(,inflammatorybowel disease )以及结肠直肠癌个人史。具有家族史也与结肠直肠癌诊断相对风险增加有密切相关。然而,多数结肠直肠癌在早期阶段是一种进展缓慢的疾病,也没有症状,并且在进展到晚期阶段时,通常才变得有症状(以前30%为转移性结肠直肠癌)。过去已经做出许多努力来建立适当的筛检方法。但是迄今为止,这些方法多数仍然是侵入性的,导致参与率较低。随着我们对结肠直肠癌的分子基础和细胞机制的知识日益了解,已经在每天的临床治疗中采用某些特定的基因生物标志检测方法。根据基因生物标志测试结果,发展预测药物疗效的预测因子或疾病存活的预后因子。进而进入风险预测和治疗选择的精准医学新时代。下面是几种常见的基因检测介绍。

                        

 (1)侧性:右侧或左侧结肠直肠癌可能是表皮生长因子受体抗体预测因子生物学对右侧和左侧结肠直肠癌之间的分界点,没有绝对统一和一致的定义。最常见的区别,是将脾弯曲部位以前的癌症定义为右侧;脾脏弯曲处以及脾脏弯曲处之后的癌症为左侧。这个临界点经常被使用,因为大约三分之二的横结肠来自中肠,而只有远程的三分之一的横结肠来自后肠。血管供应也被认为是胚胎起源的决定性特征:肠系膜上,下动脉分别供应中肠和后肠。正常的右和左侧结肠上皮之间的基因表达也有差异。正常右结肠具有较高的细胞色素P450家族基因表达。也有基因甲基化模式的显着差异在左右结肠之间,值得注意的是,DNA错配修复基因(MMR)的启动子甲基化(hMLH1)和 MGMT在正常右侧结肠粘膜中显着较多,特别是在老年女性中。右侧和左侧结肠直肠癌之间,关键致癌基因和突变的发生率也有所不同。BRAF V600 的突变在右侧结肠直肠癌多。相反,APC和TP53突变在左侧结肠直肠癌多。另外,表皮生长因子受体(EGFR)点突变在左侧结肠直肠癌中也较常见。EGFR配体表皮调节蛋白(EREG)和双调蛋白(AREG)在右侧和左侧之间也有区别表达。 EREG和AREG在左侧结肠直肠癌表达显着较高,并呈与启动子甲基化负相关。

回顾性研究显示,在第II期结肠直肠癌中,右侧肿瘤预后稍好,这可能与微卫星不稳定(MSI-High)肿瘤在右侧第II期癌症中患病率较高有关。分析第III期患者的前瞻性临床试验接受辅助化疗的结肠直肠癌也显示出来,但在III期中预后稍差。患有右侧转移性结肠直肠癌的患者预后也较差。侧性并不是抗血管内皮生长因子(antiVEGF)抗体(像 avastin)的预测因子,但是却是抗表皮生长因子受体(antiEGFR)抗体 (像cetuximab/panitumumab)的预测因子。在CO17随机试验中,在KRAS密码子12/13野生型疾病患者中,左侧原发性患者使用cetuximab的疾病无恶化期显着改善(HR 0.28;95%可信区间为0.18-0.45),在那些右边的疾病无恶化期无差异(HR 0.73; 95%CI)0.42-1.27; 相互作用P = 0.002)。

(2)RAS突变状态是表皮生长因子受体抗体预测因子KRAS原癌基因编码成GTP酶蛋白(KRAS),这在许多分子途径中具有重要作用。大约35-40%的结肠直肠癌中有KRAS 外显子2或外显子3点突变。那些突变导致RAS(RAS / RAF /MAPK途径的永久激活)。另外有10-15%的结肠直肠癌携带KRAS基因的外显子4点或NRAS基因的外显子2,3和4点突变。这些突变可以预测表皮生长因子受体抗体(cetuximab/panitumumab)疗法的抗药性。临床上,如果带有RAS基因点突变,那对表皮生长因子受体抗体药物无效。

(3)BRAF突变(V600) 是预后不良预后因子

在RAS信号通路(RAS / RAF /MAPK / RTK)中,KRAS的直接下游目标是BRAF丝氨酸苏氨酸激酶蛋白。携带BRAF V600突变的转移性结肠直肠癌与预后不良有关。 BRAF V600突变在右半结肠肿瘤中更为常见,分化不良,粘液组织学和浸润淋巴细胞较多,通常是MSI-High 。约8%的结肠直肠癌携带不同的BRAF V600突变。这个点突变与KRAS突变通常相互排斥,是晚期结肠直肠癌的不良预后指标。与黑素瘤BRAF V600E对BRAF药物抑制(即威罗菲尼)高反应率相反,BRAF阳性结肠直肠腺癌对BRAF药物抑制(即威罗菲尼)单用有抗性,因为反馈激活EGFR / PI3K /AKT通路。因此,治疗这一亚型结肠直肠癌病例,常需合并使用EGFR-BRAF-MEK路径相关抑制药物。 

目前没有直接大型试验排除BRAFV600突变且RAS野生种的转移性结肠直肠癌使用表皮生长因子受体抗体治疗。但是一般指引倾向如果要使用,要小心遇到抗药性问题。

(4)BRAF突变(非V600E)在一项回顾性研究中,琼斯等人进行了详细的研究,分析几个大型的次世代基因定序。确定存在的非V600突变的范围。在转移性结肠直肠癌中,他们发现有2.2%的患者,在他们的癌症中存在不同的BRAF点突变,他们中的许多人在600点的10个碱基内。跟V600 BRAF突变比,非V600患者BRAF突变的转移性结肠直肠癌,显着更年轻(分别为58岁和68岁),更常见的是男性(65%对46%分别),较少高度分化不良肿瘤(13%分别为64%)或右侧原发性肿瘤(36%比81%)。此外,更可能伴有RAS突变26%对比2%; P <0.001),但不太可能有MSI(6%比30%;P <0.001)。与那些非V600 BRAF突变转移性结肠直肠癌相比,患者中位存活显着延长(分别为60.7比11.4与43.0个月,P <0.001)。在多变量分析中,非V600 BRAF突变是与改善的中位存活独立相关(HR 0.18; 95%CI 0.10-0.32;P <0.001)。看来非V600 BRAF突变是临床上不同的分子亚型具有良好的预后,并且这些发现具有直接的临床意义。

 

(5)微卫星不稳定(MSI)微卫星在编码中是重复的DNA序列,长度为1-6个碱基对;他们也被称为简单序列重复。 MSI是MMR基因无法修复在发生DNA错误期间复制结果。那些重复序列中的体细胞突变,主要由插入或缺失组成,导致不稳定基因组座位。因散发性MLH1启动子甲基化或生殖细胞MLH1,MSH2,MSH6和PMS2基因突变导致MMR基因作用失活。该MSI的种系基因异常是Lynchsyndrome (遗传性非息肉病性结肠癌症(HNPCC))分子特征。早期结肠直肠癌是MMR缺陷的(MSI-H)与MMR相比具有更好的预后。非高风险第II期结肠癌患者是MSI-H,不受益于辅助性5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗并有很好的预后。与MMR完整肿瘤相比,在第III期患者中,那些参与辅助化疗试验的肿瘤患者其肿瘤是MMR缺陷(MSIH)经历更好的临床结果。

 

BRAF应与MMR一起进行分析以进行预后分析。MSI检测,可以作为预后标记(第II期结肠直肠癌),作为Lynchsyndrome 的筛选标记,或作为未来预测性免疫治疗效果(第IV期结肠直肠癌)。 Le 报导了一项II期研究,治疗转移性MMR缺陷型(MSI-H)结肠癌与抗PDL1抗体pembrolizumab,导致62%客观反应率与MSI-L肿瘤相比[51]。这个可能是由于浸润淋巴细胞的高指数和MSI-H肿瘤中新抗原的表达增加作为他们的高基因组不稳定性的结果。

 

以上是临床上几乎是结肠直肠癌患者建议要做的基因检测,几乎都具有用作预测药物疗效的预测因子或疾病存活的预后因子潜力。因此,结肠直肠癌已经进入风险预测和治疗选择的精准治疗新时代了。



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结肠直肠癌常见基因检测

发布时间:2019-05-16

结肠直肠癌,是全球癌症患者死亡的最主要原因之一。与结肠直肠癌发病率有关的风险因素包括年龄较大,男性,生活方式,炎症性肠病(,inflammatorybowel disease )以及结肠直肠癌个人史。具有家族史也与结肠直肠癌诊断相对风险增加有密切相关。然而,多数结肠直肠癌在早期阶段是一种进展缓慢的疾病,也没有症状,并且在进展到晚期阶段时,通常才变得有症状(以前30%为转移性结肠直肠癌)。过去已经做出许多努力来建立适当的筛检方法。但是迄今为止,这些方法多数仍然是侵入性的,导致参与率较低。随着我们对结肠直肠癌的分子基础和细胞机制的知识日益了解,已经在每天的临床治疗中采用某些特定的基因生物标志检测方法。根据基因生物标志测试结果,发展预测药物疗效的预测因子或疾病存活的预后因子。进而进入风险预测和治疗选择的精准医学新时代。下面是几种常见的基因检测介绍。

                        

 (1)侧性:右侧或左侧结肠直肠癌可能是表皮生长因子受体抗体预测因子生物学对右侧和左侧结肠直肠癌之间的分界点,没有绝对统一和一致的定义。最常见的区别,是将脾弯曲部位以前的癌症定义为右侧;脾脏弯曲处以及脾脏弯曲处之后的癌症为左侧。这个临界点经常被使用,因为大约三分之二的横结肠来自中肠,而只有远程的三分之一的横结肠来自后肠。血管供应也被认为是胚胎起源的决定性特征:肠系膜上,下动脉分别供应中肠和后肠。正常的右和左侧结肠上皮之间的基因表达也有差异。正常右结肠具有较高的细胞色素P450家族基因表达。也有基因甲基化模式的显着差异在左右结肠之间,值得注意的是,DNA错配修复基因(MMR)的启动子甲基化(hMLH1)和 MGMT在正常右侧结肠粘膜中显着较多,特别是在老年女性中。右侧和左侧结肠直肠癌之间,关键致癌基因和突变的发生率也有所不同。BRAF V600 的突变在右侧结肠直肠癌多。相反,APC和TP53突变在左侧结肠直肠癌多。另外,表皮生长因子受体(EGFR)点突变在左侧结肠直肠癌中也较常见。EGFR配体表皮调节蛋白(EREG)和双调蛋白(AREG)在右侧和左侧之间也有区别表达。 EREG和AREG在左侧结肠直肠癌表达显着较高,并呈与启动子甲基化负相关。

回顾性研究显示,在第II期结肠直肠癌中,右侧肿瘤预后稍好,这可能与微卫星不稳定(MSI-High)肿瘤在右侧第II期癌症中患病率较高有关。分析第III期患者的前瞻性临床试验接受辅助化疗的结肠直肠癌也显示出来,但在III期中预后稍差。患有右侧转移性结肠直肠癌的患者预后也较差。侧性并不是抗血管内皮生长因子(antiVEGF)抗体(像 avastin)的预测因子,但是却是抗表皮生长因子受体(antiEGFR)抗体 (像cetuximab/panitumumab)的预测因子。在CO17随机试验中,在KRAS密码子12/13野生型疾病患者中,左侧原发性患者使用cetuximab的疾病无恶化期显着改善(HR 0.28;95%可信区间为0.18-0.45),在那些右边的疾病无恶化期无差异(HR 0.73; 95%CI)0.42-1.27; 相互作用P = 0.002)。

(2)RAS突变状态是表皮生长因子受体抗体预测因子KRAS原癌基因编码成GTP酶蛋白(KRAS),这在许多分子途径中具有重要作用。大约35-40%的结肠直肠癌中有KRAS 外显子2或外显子3点突变。那些突变导致RAS(RAS / RAF /MAPK途径的永久激活)。另外有10-15%的结肠直肠癌携带KRAS基因的外显子4点或NRAS基因的外显子2,3和4点突变。这些突变可以预测表皮生长因子受体抗体(cetuximab/panitumumab)疗法的抗药性。临床上,如果带有RAS基因点突变,那对表皮生长因子受体抗体药物无效。

(3)BRAF突变(V600) 是预后不良预后因子

在RAS信号通路(RAS / RAF /MAPK / RTK)中,KRAS的直接下游目标是BRAF丝氨酸苏氨酸激酶蛋白。携带BRAF V600突变的转移性结肠直肠癌与预后不良有关。 BRAF V600突变在右半结肠肿瘤中更为常见,分化不良,粘液组织学和浸润淋巴细胞较多,通常是MSI-High 。约8%的结肠直肠癌携带不同的BRAF V600突变。这个点突变与KRAS突变通常相互排斥,是晚期结肠直肠癌的不良预后指标。与黑素瘤BRAF V600E对BRAF药物抑制(即威罗菲尼)高反应率相反,BRAF阳性结肠直肠腺癌对BRAF药物抑制(即威罗菲尼)单用有抗性,因为反馈激活EGFR / PI3K /AKT通路。因此,治疗这一亚型结肠直肠癌病例,常需合并使用EGFR-BRAF-MEK路径相关抑制药物。 

目前没有直接大型试验排除BRAFV600突变且RAS野生种的转移性结肠直肠癌使用表皮生长因子受体抗体治疗。但是一般指引倾向如果要使用,要小心遇到抗药性问题。

(4)BRAF突变(非V600E)在一项回顾性研究中,琼斯等人进行了详细的研究,分析几个大型的次世代基因定序。确定存在的非V600突变的范围。在转移性结肠直肠癌中,他们发现有2.2%的患者,在他们的癌症中存在不同的BRAF点突变,他们中的许多人在600点的10个碱基内。跟V600 BRAF突变比,非V600患者BRAF突变的转移性结肠直肠癌,显着更年轻(分别为58岁和68岁),更常见的是男性(65%对46%分别),较少高度分化不良肿瘤(13%分别为64%)或右侧原发性肿瘤(36%比81%)。此外,更可能伴有RAS突变26%对比2%; P <0.001),但不太可能有MSI(6%比30%;P <0.001)。与那些非V600 BRAF突变转移性结肠直肠癌相比,患者中位存活显着延长(分别为60.7比11.4与43.0个月,P <0.001)。在多变量分析中,非V600 BRAF突变是与改善的中位存活独立相关(HR 0.18; 95%CI 0.10-0.32;P <0.001)。看来非V600 BRAF突变是临床上不同的分子亚型具有良好的预后,并且这些发现具有直接的临床意义。

 

(5)微卫星不稳定(MSI)微卫星在编码中是重复的DNA序列,长度为1-6个碱基对;他们也被称为简单序列重复。 MSI是MMR基因无法修复在发生DNA错误期间复制结果。那些重复序列中的体细胞突变,主要由插入或缺失组成,导致不稳定基因组座位。因散发性MLH1启动子甲基化或生殖细胞MLH1,MSH2,MSH6和PMS2基因突变导致MMR基因作用失活。该MSI的种系基因异常是Lynchsyndrome (遗传性非息肉病性结肠癌症(HNPCC))分子特征。早期结肠直肠癌是MMR缺陷的(MSI-H)与MMR相比具有更好的预后。非高风险第II期结肠癌患者是MSI-H,不受益于辅助性5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗并有很好的预后。与MMR完整肿瘤相比,在第III期患者中,那些参与辅助化疗试验的肿瘤患者其肿瘤是MMR缺陷(MSIH)经历更好的临床结果。

 

BRAF应与MMR一起进行分析以进行预后分析。MSI检测,可以作为预后标记(第II期结肠直肠癌),作为Lynchsyndrome 的筛选标记,或作为未来预测性免疫治疗效果(第IV期结肠直肠癌)。 Le 报导了一项II期研究,治疗转移性MMR缺陷型(MSI-H)结肠癌与抗PDL1抗体pembrolizumab,导致62%客观反应率与MSI-L肿瘤相比[51]。这个可能是由于浸润淋巴细胞的高指数和MSI-H肿瘤中新抗原的表达增加作为他们的高基因组不稳定性的结果。

 

以上是临床上几乎是结肠直肠癌患者建议要做的基因检测,几乎都具有用作预测药物疗效的预测因子或疾病存活的预后因子潜力。因此,结肠直肠癌已经进入风险预测和治疗选择的精准治疗新时代了。



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