标签：  曲美替尼

根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，1月8日国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了诺华达拉非尼和曲美替尼的上市申请。

达拉非尼和曲美替尼均为葛兰素史克GSK研发，现归诺华所有。这是由于2014-2015年GSK与诺华的业务大互换，诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务，而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK。

BRAF基因与突变

BRAF是一种人类基因，编码一种名为B-Raf的蛋白质。该基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B，而该蛋白质后被更正式地称为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。

如上图所示，BRAF蛋白位于有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK)途径的入口处，为 RAS的下游效应器。当生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合时，活化下游RAS蛋白，RAS蛋白能与RAF结合，并激活RAF蛋白，活化的RAF(MAPK激酶激酶)可以磷酸化并激活MEK (MAPK激酶)，磷酸化的MAPK激酶激活ERK，活化后的ERK从胞质进入细胞核 ，磷酸化和活化核内的效应分子，最终启动与细胞增殖有关的靶基因转录，促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。

BRAF基因的常见突变位于BRAF蛋白的第11和第15外显子，约10%突变位于11外显子、如G463-G468等点突变，约90%突变位于15外显子、导致第600位的缬氨酸（V）被谷氨酸（E）替代即V600E，另外还有不常见的15外显子基因突变点位包括V600K（第600位的赖氨酸代替缬氨酸）和V600G/R（第600位甘氨酸/精氨酸代替缬氨酸）。

BRAF基因突变在黑色素瘤中的比例占70-80%左右，其中V600E突变常见于年轻患者，V600K则于老年患者多见。

BRAF基因突变在NSCLC（非小细胞肺癌）的比例占2-4%，其中一半为BRAF-V600E突变。

达拉非尼与曲美替尼

✨2013年5月29日，美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

✨2014年1月10日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

✨2018年4月30日，美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。

商品名：Tafinlar

通用名：dabrafenib（达拉非尼）

厂家：诺华

规格：50mg、75mg

黑色素瘤推荐剂量：口服，每次150mg，每日两次

非小细胞肺癌推荐剂量：口服，每次150mg，每日两次

商品名：Mekinist

通用名：trametinib（曲美替尼）

厂家：诺华

规格：0.5mg、2mg

黑色素瘤推荐剂量：口服，每次2mg，每日一次

非小细胞肺癌推荐剂量：口服，每次2mg，每日一次

达拉菲尼是一种突变BRAF激酶抑制剂，对BRAF-V600E、BRAF-V600K和BRAF-V600D的IC50数据分别是0.65nM、0.5nM和1.84nM（编者注：可以简单的理解为，IC50数据越小，有效率越高）。达拉菲尼同样抑制野生型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别是3.2nM和5.0nM。此外，还可抑制SIK1、NEK11和LIMK1，但是IC50值高、效果差一些。

曲美替尼是MEK1（有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶）和MEK2的唯一抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。

达拉菲尼和曲美替尼联合可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。

临床试验

黑色素瘤

1、TAFINLAR达拉菲尼独立试验

BREAK-3是一项全球性、多中心、开放标签的随机试验，招募250名未接受治疗的BRAF-V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，按照3：1的比例随机分配成达拉菲尼组（187人，150mg口服，一天两次） VS 达卡巴嗪组（63人，静脉注射1000mg/㎡，每三周一次），试验目的是为了评估达拉菲尼的安全性和有效性，试验结果如下：

结果显示，达拉菲尼组比达卡巴嗪组在PFS上有显著的统计学优势，中位无进展期mPFS为5.1个月 VS 2.7个月，客观有效率ORR为52% VS 17%。

2、MEKINIST曲美替尼独立试验

METRIC是一项全球性、多中心、开放标签、主动控制的随机试验，招募322名BRAF-V600E（280人）或BRAF-V600K（42人）突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者，按照2：1的比例随机分配成曲美替尼组（214人，曲美替尼2mg口服，一日一次） VS 化疗组（108人，达卡巴嗪静脉注射1000mg/㎡、每3周一次；或紫杉醇175mg/㎡、每3周一次），试验结果如下：

结果显示，曲美替尼组 VS 化疗组中位无进展期mPFS为4.8个月 VS 1.5个月，客观缓解率ORR为22%  VS  8%。

3、达拉菲尼与曲美替尼联用试验

达拉菲尼与曲美替尼联合用于一线治疗BRAF-V600E或BRAF-V600K不可切除或转移性黑色素瘤患者的试验有两个，两个都是全球性、随机的主动控制试验，其中COMBI-d试验是双盲的，COMBI-v是开放标签的。

COMBI-d试验招募了423位BRAF-V600E（360人）或BRAF-V600K（63人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（211人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 达拉菲尼+安慰剂组（212人，达拉菲尼150mg口服、一天两次），试验首要目的是无进展期PFS，次要目的是总生存期OS和客观缓解率ORR。

COMBI-v试验招募了704位BRAF-V600E（627人）或BRAF-V600K（77人）突变阳性、无法切除（IIIC期）或转移性（IV期）的黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成达拉菲尼+曲美替尼组（352人，达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次） VS 维罗非尼组（352人，维罗非尼960mg口服，一天两次），试验目的主要是总生存期OS，次要目的是PFS和ORR。

COMBI-d结果显示，相比于达拉菲尼单药，联用曲美替尼能延长总生存期OS达8个月，风险率降低29%，中位无进展期mPFS为10.2个月 VS 7.6个月，客观缓解率ORR为66% VS 51%。

COMBI-v的结果显示，相比于维罗非尼，达拉菲尼和曲美替尼联用可以显著延长总生存期，中位总生存期mOS为26.1个月 VS 17.8个月、延长8.3个月，风险率降低34%，mPFS为12.1个月 VS 7.3个月、延长4.8个月，ORR为64% VS 51%。

此外，诺华官网提示：达拉菲尼TAFINLA不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗， 曲美替尼MEKINIST不适用于先前接受BRAF抑制剂治疗的患者的治疗。

非小细胞肺癌点

BRF113928是一项多中心、非随机性、开放标签试验，招募171位BRAF-V600E突变阳性、未接受过BRAF或MEK抑制剂治疗且非EGFR突变或ALK重排（除非患者在之前的酪氨酸激酶抑制剂治疗中有进展）的晚期或转移性NSCLC患者，分配成A（78人）、B（57人）、C（36人）三组，其中A组和B组接是受至少一种、不超过三种基于铂类的化疗方案、并且已证实疾病进展的NSCLC患者，C组是没接受过先前治疗的NSCLC患者。A组用达拉菲尼单药治疗（达拉菲尼150mg口服、一天两次），B组和C组用达拉菲尼+曲美替尼联合治疗（达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次），试验结果如下：

图注：BRF113928试验数据图表

结果显示，对于先前接受过铂类化疗的BRAF-V600E突变阳性NSCLC患者，达拉菲尼+曲美替尼联合用药组比达拉菲尼单药组有显著优势，客观缓解率ORR为63% VS 27%，中位响应持续时间mDOR为12.6个月 VS 9.9个月；对于先前未接受过铂类化疗的患者，其数据跟接受过化疗的患者接近。

官网更新的数据显示联合用药组ORR为64%（95%CI，46，79），mDOR为15.2个月（95%CI，7.8，23.5），mPFS为14.6个月。

甲状腺癌

BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌

BRF117019是一项多中心、非随机、开放标签试验，招募了位患有BRAF-V600E突变、局部晚期不可切除或转移性间变性甲状腺癌患者，此癌症罕见且无标准局部治疗方案，经过达拉菲尼+曲美替尼联合治疗后（达拉菲尼150mg口服、一天两次，曲美替尼2mg、一日一次）

 绘 佳 医 疗  

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