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帕唑帕尼——肾癌和软组织肉瘤的多靶点药物

时间:2019-05-21

今天接着再介绍一个包含血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体在内的多靶点药物——帕唑帕尼。



商品名:维全特(Votrient)

通用名:帕(培)唑帕尼(pazopanib)

厂家:诺华(GSK原研后被诺华专利收购)

规格: 200mg*30

首次获批时间:2009年10月

推荐剂量:每日口服一次,每次800mg,空腹(饭前1小时或饭后2小时)服用。

中度肝损伤患者:每日口服一次,每次200mg,不推荐用于严重肝损伤的患者。




2009年10月,美国FDA批准帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌。


2012年4月26日,美国FDA批准将帕唑帕尼用于已接受过化疗的晚期软组织肉瘤(STS)患者的治疗。


2017年2月,帕唑帕尼于中国获批上市,用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。



药物机理



帕唑帕尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂,其靶点为:


血管内皮生长因子受体:VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3;


血小板衍生生长因子受体:PDGFR –α、PDGFR -β;


成纤维细胞生长因子受体:FGFR-1、 FGFR-3;


细胞因子受体(Kit);


白细胞介素-2受体诱导的T细胞激酶(Itk);


淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck);


跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(cFms)。




帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR–α、PDGFR–β和Kit,如上图所示,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信息传递,进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,从而达到抗肿瘤的目的。


临床试验



肾细胞癌RCC



临床设计,招募435名未接受过治疗(233人)或接受过一种基于细胞因子治疗(202人,IL-2或INFα治疗)的局部晚期或转移性肾细胞癌患者,患者71%是男性、平均年龄59岁,42%的患者ECOG评级0、58%评级1,50%的患者发生3个以上器官的癌细胞转移,其中癌转到肺的比例是74%、淋巴结56%、骨27%和肝25%。按照2:1的比例随机分配成帕唑帕尼组(290人,800mg口服,每日一次)VS 安慰剂组(145人)。试验的主要目的是评估和比较两组的无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS),总体反应率(ORR)和反应持续时间。试验结果如下。




试验结果表明,帕唑帕尼组比安慰剂组的无进展期有显著优势,全部患者的mPFS为9.2个月 VS 4.2个月,未经治疗的mPFS为11.1个月 VS 2.8个月,经过细胞因子治疗过的mPFS为7.4个月 VS 4.2 个月。客观缓解率也有显著提高,30% VS 3%,中位反应持续时间mDOR为58.7周。两组的中位总生存期OS为22.9个月 VS 20.5个月,风险降低9%,安慰剂组的OS数据中包括了79名患者因疾病进展而停止安慰剂转为帕唑帕尼治疗。


软组织肉瘤STS


这是一项随机、双盲、多中心的安慰剂对照试验,招募369名曾接受过化疗(包括和不包括蒽环类药物治疗)的软组织肉瘤患者,这些患者排除胃肠道间质瘤或脂肪细胞肉瘤的可能。患者59%男性、平均年龄55岁,43%的患者患有平滑肌肉瘤、10%滑膜肉瘤、47%其他软组织肉瘤,56%的患者接受了2次或更多次的先前全身治疗,44%的患者接受过0或1次之前的全身治疗。按照2:1的比例随机分配成唑帕尼组(246人,800mg口服,每日一次)VS 安慰剂组(123人),试验主要评估无进展生存期PFS,其他终点包括总生存期OS,客观缓解率ORR和反应持续时间DOR。试验结果如下。




试验结果显示,帕唑帕尼组比安慰剂组的无进展期有显著优势,全部患者的mPFS为4.6个月 VS 1.6个月,其中平滑肌肉瘤mPFS数据为4.6个月 VS 1.6个月,滑膜肉瘤mPFS数据为4.1个月 VS 0.9个月,其他软组织肉瘤mPFS数据为4.6个月 VS 1.0个月。客观缓解率为4% VS 0%,帕唑帕尼组的中位反应持续时间mDOR为9个月。


上皮性软巢癌EOC


AGO-OVAR-16是一项双盲、多中心的随机对照III期试验,招募940名晚期上皮性软巢癌(EOC)、输卵管癌(FTC)或原发性腹膜癌(PPC)患者,所有患者以前都通过一线铂类疗法达到临床完全缓解,经过24个月的治疗,帕唑帕尼组的中位PFS较安慰剂组有显著延长,17.9个月 VS 12.3个月(HR 0.77, 95% CI 0.64–0.91, P=0.0021),第一次的OS中期分析显示两组之间并无差异。


更多关于帕唑帕尼用于妇科肿瘤治疗的III期临床正在进行中,相信更多更成熟的数据会带来惊喜。

不良反应


受FDA黑框警告的不良反应是肝脏毒性,临床试验中可观察到肝毒性,表现为血清转氨酶(丙氨酸转移酶(ALT),天冬氨酸氨基转移酶(AST))和胆红素的增加,这种肝毒性可能是严重且致命的,年龄超过65岁的患者发生肝毒性的风险更高。


常见的不良反应有:头发颜色变化、恶心或呕吐、腹泻、血压升高、食欲减退,如果有以下症状则第一时间通知医生:

1、不规则或快速的心跳或昏厥

2、心脏衰竭

3、心脏病发作或中风,并可能导致死亡

4、静脉血栓,腿部甚至是肺部血栓,可能会危及生命

5、血栓性微血管病

6、出血

7、胃部撕裂或肠壁穿孔

8、肺部问题、肺塌陷(气胸)

9、可逆性后部白质脑病综合征

10、高血压

11、甲状腺问题

12、蛋白尿

13、严重感染

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帕唑帕尼——肾癌和软组织肉瘤的多靶点药物

发布时间:2019-05-21

今天接着再介绍一个包含血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体在内的多靶点药物——帕唑帕尼。



商品名:维全特(Votrient)

通用名:帕(培)唑帕尼(pazopanib)

厂家:诺华(GSK原研后被诺华专利收购)

规格: 200mg*30

首次获批时间:2009年10月

推荐剂量:每日口服一次,每次800mg,空腹(饭前1小时或饭后2小时)服用。

中度肝损伤患者:每日口服一次,每次200mg,不推荐用于严重肝损伤的患者。




2009年10月,美国FDA批准帕唑帕尼治疗晚期肾细胞癌。


2012年4月26日,美国FDA批准将帕唑帕尼用于已接受过化疗的晚期软组织肉瘤(STS)患者的治疗。


2017年2月,帕唑帕尼于中国获批上市,用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。



药物机理



帕唑帕尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂,其靶点为:


血管内皮生长因子受体:VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3;


血小板衍生生长因子受体:PDGFR –α、PDGFR -β;


成纤维细胞生长因子受体:FGFR-1、 FGFR-3;


细胞因子受体(Kit);


白细胞介素-2受体诱导的T细胞激酶(Itk);


淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck);


跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(cFms)。




帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR–α、PDGFR–β和Kit,如上图所示,通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信息传递,进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,从而达到抗肿瘤的目的。


临床试验



肾细胞癌RCC



临床设计,招募435名未接受过治疗(233人)或接受过一种基于细胞因子治疗(202人,IL-2或INFα治疗)的局部晚期或转移性肾细胞癌患者,患者71%是男性、平均年龄59岁,42%的患者ECOG评级0、58%评级1,50%的患者发生3个以上器官的癌细胞转移,其中癌转到肺的比例是74%、淋巴结56%、骨27%和肝25%。按照2:1的比例随机分配成帕唑帕尼组(290人,800mg口服,每日一次)VS 安慰剂组(145人)。试验的主要目的是评估和比较两组的无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS),总体反应率(ORR)和反应持续时间。试验结果如下。




试验结果表明,帕唑帕尼组比安慰剂组的无进展期有显著优势,全部患者的mPFS为9.2个月 VS 4.2个月,未经治疗的mPFS为11.1个月 VS 2.8个月,经过细胞因子治疗过的mPFS为7.4个月 VS 4.2 个月。客观缓解率也有显著提高,30% VS 3%,中位反应持续时间mDOR为58.7周。两组的中位总生存期OS为22.9个月 VS 20.5个月,风险降低9%,安慰剂组的OS数据中包括了79名患者因疾病进展而停止安慰剂转为帕唑帕尼治疗。


软组织肉瘤STS


这是一项随机、双盲、多中心的安慰剂对照试验,招募369名曾接受过化疗(包括和不包括蒽环类药物治疗)的软组织肉瘤患者,这些患者排除胃肠道间质瘤或脂肪细胞肉瘤的可能。患者59%男性、平均年龄55岁,43%的患者患有平滑肌肉瘤、10%滑膜肉瘤、47%其他软组织肉瘤,56%的患者接受了2次或更多次的先前全身治疗,44%的患者接受过0或1次之前的全身治疗。按照2:1的比例随机分配成唑帕尼组(246人,800mg口服,每日一次)VS 安慰剂组(123人),试验主要评估无进展生存期PFS,其他终点包括总生存期OS,客观缓解率ORR和反应持续时间DOR。试验结果如下。




试验结果显示,帕唑帕尼组比安慰剂组的无进展期有显著优势,全部患者的mPFS为4.6个月 VS 1.6个月,其中平滑肌肉瘤mPFS数据为4.6个月 VS 1.6个月,滑膜肉瘤mPFS数据为4.1个月 VS 0.9个月,其他软组织肉瘤mPFS数据为4.6个月 VS 1.0个月。客观缓解率为4% VS 0%,帕唑帕尼组的中位反应持续时间mDOR为9个月。


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不良反应


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常见的不良反应有:头发颜色变化、恶心或呕吐、腹泻、血压升高、食欲减退,如果有以下症状则第一时间通知医生:

1、不规则或快速的心跳或昏厥

2、心脏衰竭

3、心脏病发作或中风,并可能导致死亡

4、静脉血栓,腿部甚至是肺部血栓,可能会危及生命

5、血栓性微血管病

6、出血

7、胃部撕裂或肠壁穿孔

8、肺部问题、肺塌陷(气胸)

9、可逆性后部白质脑病综合征

10、高血压

11、甲状腺问题

12、蛋白尿

13、严重感染

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